林星医生的科普号

主讲：福州市医学会风湿病学分会副主任委员福建省医学会风湿病学分会常委 福清市医院林星主任医师讲题：病人的全程管理时间：2016年4月26日（星期二）下午3：30地点：福清市医院

2015年美国风湿病学会（ACR)年会侧记 俞建钰林星陈晗陈祥芳吴茂春单位：福建卫生职业技术学院附属福清医院，福建省福清市医院【关键词】美国风湿病学会（ACR)；2015年；年会；介绍2015年美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR)年会于11月6日至11日在美国旧金山召开。和之前的ACR年会一样，今年的年会依然是一个世界风湿病领域学者和医生们交流的平台，依然是一个人潮涌动的盛会（参会者超过16000人），依然是一个知识信息传递的纽带（超过450节讲座，讲者及展示人员超过1000人）。作为一个世界风湿病学界最高规格的交流会议，会议中展示了本年度世界风湿病学领域最新的进展。临床方面的进展包括：1、公布使用霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）治疗系统性硬化并间质性肺病的最新数据【1】【2】；2、更新抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-NeutrophilCytoplasmicAntibody，ANCA)相关血管炎维持治疗的数据【3】；3、深入探讨微生物和肠道菌群对风湿病患者免疫系统的影响【4-7】。基础医学方面的进展包括：1、新的基因检测方法能让风湿病学研究者更便捷地进行基因测序和数据分析，从而更精确地理解风湿性疾病和症状【8】；2、探索非编码RNA（不翻译为蛋白质但参与基因表达的RNA）的功能，有望获得新的治疗方法【9】；3、T细胞为基础的治疗方法是一种新的肿瘤免疫治疗方法，研究人员将探讨如何将这种方法用于自身免疫病【10】；4、纤维化和新治疗方法的研究，包括针对硬皮病和其他疾病的新的靶向治疗方法【11-14】。本文将对这些的进展做更详细的介绍。2015年ACR在关节炎方面发布了多个重要的指南或推荐。这次会议上，银屑病与银屑病关节炎研究与评估工作组（GroupforResearchandAssessmentofPsoriasisandPsoriaticArthritis，GRAPPA）发布了2015年银屑病关节炎治疗推荐。【15】。而2014年ACR年会上初步公布的最新类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）【16】和强直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）与放射学阴性中轴脊柱关节炎（Non-radiographicAxialSpondyloarthritis）的治疗推荐【17】，最终版本的公布一再推迟，在2015年年会召开前不久才最终向世人展示它们的风采，同期展示的还有新的风湿性多肌痛（polymyalgiarheumatica，PMR）诊治指南【18】和痛风分类标准【19】，我们也将在随后做进一步介绍。1.2015年ACR年会重要进展：1.1临床方面进展：1.1.1霉酚酸酯（MMF）用于系统性硬化并间质性肺病的治疗。对于系统性硬化并弥漫性间质性肺病（SystemicSclerosisanddiffuseInterstitialLungDisease，ILD-SSc)患者，环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）治疗12个月能够稳定肺功能、改善呼吸症状，但是停药后24个月这些效果就会消失。是否能够有药物替代CTX作为诱导缓解和长期维持的药物呢？为此，加拿大的PhilipJ.Clements等人通过大型的随机对照研究发现MMF和CTX一样,能够改善患者的肺功能和呼吸症状【1】。而西班牙的JavierNarváez等人尝试着在CTX停药后使用MMF作为维持治疗。结果却让人失望，只有三分之一的患者能够在CTX停药后维持CTX治疗所带来的获益【2】。1.1.2利妥昔单抗作为ANCA相关血管炎维持治疗药物可减少复发率。CTX是ANCA相关血管炎（AAV）长期维持治疗的主要药物。但是随着CTX使用时间的延长及累积剂量的增加，潜在的药物不良反应风险也增加，风湿病医生一直在寻找相对安全的替代药物。希腊雅典学者SophiaLionaki等此次会上的发言就是关于AAV长期维持治疗药物方面的研究。他们为CTX维持治疗下多次复发的13位AAV患者使用利妥昔单抗作为维持治疗，结果发现改用利妥昔单抗作为维持治疗后复发率下降，CTX使用剂量也显著下降。这个研究为我们治疗多次复发的AAV患者提供了更多选择，也为探索如何减少CTX长期使用的毒副作用提供了线索【3】。1.1.3微生物和肠道菌群对免疫系统的影响。美国学者TejpalGill等研究发现，HLA-B27阳性转基因鼠肠道微环境的改变与脊柱关节炎样症状的发生相关【4】。另一美国学者GreggJ.Silverman等则研究了肠道菌群紊乱与系统性红斑狼疮（Systemiclupuserythematosus，SLE)的关系。结果发现，SLE与肠道菌群紊乱存在相关性【5】。JasonHendrickson等通过马炎症性关节炎模型研究发现，在胶原诱导关节炎开始的阶段就出现了肠道菌群失调【6】。瑞典学者JoseU.Scher等人通过对RA患者的肺泡灌洗液培养菌进行研究，发现培养菌的差异和患者的免疫型有关【7】。1.2基础医学方面进展：1.2.1表达量化位点技术有助于发现新的致病基因。免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）有很多共同的遗传危险因素。遗传多效性的水平存在差异，其中大部分的潜在机制都不清楚。全基因组相关性研究（GWAS）已经发现了数百个IMIDs相关的危险位点，但只有极少的疾病发现了致病基因。近期的精确定位效应提示只有少数的危险变异有编码蛋白。这就提示大部分的危险变异将是调节性基因，通过表达量化位点（ExpressionQuantitativeLoci，eQTL)效应影响疾病风险。比利时学者ElisaDocampo等通过在GWAS位点中使用顺式eQTL法找到了IMIDs的新候选基因，并以征象、振幅和靶组织的形式阐述基因多效性效应。这种研究方法为IMIDs发病机制的发现开启了明灯【8】。1.2.2小RNA有望在RA的生物学及药物研究中发挥重要作用小RNA（microRNA，miRNA）是一种内源性非编码的短链RNA，它能够抑制特定信使RNA（mRNA）的转录。日本学者YukinoriOkada通过研究发现，RA、预计肾小球滤过率、成人身高等人体特征与miRNA-靶基因网络相关信号的富集相关性大，其中与RA的相关性最大。他们认为miRNA有望在RA的生物学及药物学研究中发挥重要的作用【9】。1.2.3动物狼疮模型对针对CD4+T细胞的治疗有效细胞代谢影响着T细胞的功能，而T细胞受体介导的活化增强细胞代谢，底物的使用调节效应器功能。对于狼疮患者，自身反应性CD4+T细胞起着关键作用，帮助B细胞产生高亲和力的自身抗体。美国学者LaurenceMorel等在马狼疮模型中，通过调节CD4+T细胞的代谢进行治疗，结果显示：在马模型中，抑制葡萄糖代谢对所有的病因均有效。抑制线粒体氧化对干扰素γ诱发的模型效果更好，抑制糖酵解对I型干扰素诱导的模型效果更好【10】。1.2.4治疗皮肤纤维化的新药系统性硬化以皮肤的纤维化为特征性表现，现有药物的治疗效果并不理想。此次会议中，美国、德国和日本的学者分别展示了各自在试验室发现的抗纤维化新药。美国学者PeterJ.Wermuth等人在细胞研究中使用沙利霉素，发现它能够抑制皮肤纤维母细胞中与纤维化相关基因的表达，从而提出沙利霉素有望成为治疗系统性硬化患者纤维化的新药【11】。德国学者ChristianeMaier等人通过对磷酸二酯酶4抑制剂（phosphodiesterase4inhibitor，PDE4i）的研究发现，它能够抑制M2巨噬细胞释放促纤维化细胞因子从而抑制纤维化的发生【12】。另一组德国学者PeterSandner等则对鸟苷酸环化酶利奥西呱进行研究，发现它在试验室里能够减轻皮肤增厚、肌纤维母细胞分化及胶原沉积【13】。日本学者也通过细胞研究发现甘草甜素对病理性皮肤纤维化及血管病（与系统性硬化相似）有预防或治疗效果【14】。22015年以来ACR更新的部分指南：2.12015强直性脊柱炎及放射学阴性中轴脊柱关节炎治疗推荐【17】该治疗推荐分为两个部分，一部分针对AS，一部分针对放射学阴性中轴脊柱关节炎。重点在AS。2.1.1对于AS患者活动期的治疗推荐包括：2.1.1.1强推荐使用非甾体抗炎药（non-steroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs）；有条件的推荐NSAIDs持续治疗，而非按需治疗；不推荐特定的NSAIDs作为优先选择。2、对于AS活动期使用NSAIDs治疗无效的患者，有条件地反对使用慢作用抗风湿药物；对于AS活动期使用NSAIDs治疗无效的患者，强烈推荐使用肿瘤坏死因子拮抗剂（tumornecrosisfactorinhibitor，TNFi）治疗；不推荐特定的TNFi作为优先选择，除非患者合并炎症性肠病或复发性虹膜炎；对于AS活动期使用NSAIDs治疗无效且有使用TNFi禁忌症的患者，有条件推荐慢作用抗风湿药，而不是非TNFi生物制剂。2.1.1.2对于AS活动期使用首个TNFi治疗无效的患者：部分推荐另一种TNFi制剂而不是加用慢作用抗风湿药；有条件推荐另一种TNFi制剂而不是非TNFi生物制剂；对于AS活动期患者，强推荐不使用全身糖皮质激素应用。2.1.1.3对于局限性骶髂关节炎NSAIDs治疗失败的AS患者，有条件推荐局部注射糖皮质激素；对于中轴病变稳定而有活动性附着点炎、NSAIDs治疗失败的AS患者，有条件推荐局部注射糖皮质激素。应避免跟腱、膝、股四头肌腱做肌腱周围注射；对于中轴病变稳定而有外周关节炎、NSAIDs治疗失败的患者，有条件推荐局部注射糖皮质激素。2.1.1.4对于AS活动期患者康复治疗推荐：强推荐物理治疗；有条件推荐物理治疗干预（监护下运动）优于被动物理治疗干预；有条件推荐陆地物理治疗干预优于水上治疗。2.1.2稳定期AS患者的治疗推荐包括：2.1.2.1稳定期AS患者药物治疗：有条件推荐按需NSAIDs治疗优于持续NSAIDs治疗；对于使用TNFi联合NSAIDs治疗的稳定期AS患者，有条件推荐继续使用TNFi单药优于继续使用联合用药；对于使用TNFi联合慢作用抗风湿药的稳定期AS患者，有条件推荐继续TNFi单药治疗优于继续联合用药。2.1.2.2.对于稳定期AS患者的康复治疗：强推荐物理治疗。2.1.3活动期或稳定期AS的治疗推荐：有条件推荐定期使用验证的AS疾病活动度评分监测病情活动度；有条件推荐定期监测C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）或血沉；对于活动期或稳定期AS患者，有条件推荐自主背部锻炼；对于活动期或稳定期伴有脊柱融合或严重脊柱骨质疏松的AS患者，强烈推荐不要做脊柱推拿或按摩。2.1.4AS并特定功能障碍或残疾者的治疗推荐：AS伴严重髋关节炎者，强推荐全髋关节置换术；严重脊柱背曲的AS患者，有条件推荐不用做选择性脊柱截骨术；AS伴急性虹膜炎患者，强推荐眼科医师治疗以降低这个时期疾病严重程度、病程或并发症；AS伴复发性虹膜炎患者，有条件推荐使用外用糖皮质激素方便患者在家中使用，以降低虹膜炎的疾病严重程度或病程；对于AS伴复发性虹膜炎患者，有条件推荐使用英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗，而非依那西普，以减少虹膜炎的发作频率；AS伴炎性肠病者：不推荐优先选择降低炎性肠病症状恶化风险的特定NSAID；强烈推荐TNFi单克隆抗体而不是依那西普。2.1.5教育和预防治疗：对于AS患者，有条件推荐参加正式的病友会或个人自助疾病教育；对于AS患者，有条件推荐跌倒评估及咨询；对于AS患者，有条件推荐使用双能X线（dualenergyX-rayabsorptiometry，DXA）筛查骨量减少或骨质疏松；对于AS伴骨赘形成或脊柱融合的患者，有条件推荐使用DXA筛查脊柱和髋部的骨质减少或骨质疏松，而非只筛查髋部或非脊柱部位；强推荐不需要使用心电图筛查心脏传导异常；强推荐不需要使用心脏超声筛查瓣膜性心脏病。2.1.6放射学阴性中轴脊柱关节炎的治疗推荐：对于放射学阴性中轴脊柱关节炎活动期的患者，NSAIDs治疗失败，有条件推荐使用TNFi治疗。2.22015年ACR的RA治疗指南【16】ACR的RA治疗指南在2012年推出后，生物制剂研究方面有了很大的进展。在此基础上ACR适时推出了2015年的治疗指南，进一步指导临床医师治疗方案的选择。该指南在2014年的ACR年会上开始提出，本来预计2015年第一季度发布的正式全文，一直推迟到2015年的11月才向世人展示风采，而正式的发表将在2016年2月份。以下介绍指南中的推荐部分，对于强推荐的条款做特别说明。2.2.1早期有症状RA患者的推荐：2.2.1.1无论疾病活动度如何，推荐目标治疗（证据级别低，强推荐）；2.2.1.2如果疾病活动度低，患者未使用过DMARD，那么，DMARD单药（推荐甲氨蝶呤，methotrexate，MTX）优于联合用药（包括2种和3种DMARD），证据级别低，强推荐；2.2.1.3如果疾病活动度为中或高，患者未使用过DMARD：DMARD单药（推荐MTX）优于联合用药（包括2种和3种DMARD），证据级别中高（优于2药联合为中，优于3药联合为高）；2.2.1.4DMARD单药治疗（加用或不加用糖皮质激素）后疾病活动度仍然为中或高：DMARD联合治疗或TNFi或非TNFi生物制剂（加或不加用MTX，没有优先顺序）优于继续DMARD单药治疗。证据级别低，强推荐；2.2.1.5如果DMARD联合治疗后疾病活动度仍然为中或高：TNFi单药治疗优于托法替尼单药治疗（证据级别低）；TNFi+MTX优于托法替尼+MTX（证据级别低）；2.2.1.6如果DMARD或生物制剂治疗后疾病活动度仍为中或重，加用小剂量糖皮质激素（证据级别中低）；2.2.1.7如果疾病复发，加用短疗程低剂量糖皮质激素（尽可能缩短使用时间，使用最小有效剂量）。2.2.2确诊RA患者的推荐：2.2.2.1无论疾病活动度，推荐目标治疗；证据级别中，强推荐；2.2.2.2如果疾病活动度为低，患者未使用过DMARD，推荐DMARD单药治疗（尤其推荐MTX）优于TNFi；证据级别低，强推荐；2.2.2.3如果疾病活动度为中或高，患者未使用过DMARD，推荐DMARD单药治疗（尤其是MTX）优于托法替尼，也优于DMARD联合用药；证据级别高和中；2.2.2.4DMARD单药治疗后疾病活动度仍然为中或高，推荐加用传统DMARD或TNFi或非TNFi生物制剂或托法替尼（可以加或不加用MTX）优于DMARD单药继续治疗；证据级别中或非常低，强推荐；2.2.2.5TNFi单药治疗后疾病活动度仍为中或高，加用一种或两种DMARD优于继续TNFi单药治疗；证据级别高，强推荐；2.2.2.6使用TNFi单药治疗后疾病活动度仍为中或高，使用非TNFi生物制剂加或不加MTX优于TNFi加或不加MTX；使用非TNFi生物制剂加或不加MTX优于托法替尼加或不加MTX；证据级别低至非常低；2.2.2.7如果非TNFi生物制剂单药治疗后疾病活动度仍为中或高，使用另一种非TNFi生物制剂加或不加MTX优于托法替尼加或不加MTX；证据级别非常低；2.2.2.8先后使用2种或以上TNFi治疗后疾病活动度仍为中或高，使用非TNFi生物制剂优于另一种TNFi或托法替尼；证据级别低；2.2.2.9使用多种TNFi治疗后疾病活动度仍为中或高，在无法使用非TNFi生物制剂时使用托法替尼加或不加MTX优于另一种TNFi加或不加MTX；证据级别低；2.2.2.10使用至少一种TNFi和至少一种非TNFi生物制剂后疾病活动度仍为中或重度，首先使用另一种非TNFi生物制剂加或不加MTX优于托法替尼加或不加MTX；如果无效，改为托法替尼加或不加MTX。证据级别非常低；2.2.2.11、如果DMARD、TNFi或非TNFi生物制剂治疗后疾病活动度仍为中或重，加用短程小剂量糖皮质激素；证据级别中至高；2.2.2.12、如果DMARD、TNFi或非TNFi生物制剂治疗过程中出现疾病活动，加用最短疗程最低剂量糖皮质激素；证据级别极低；2.2.2.13、如果患者症状缓解：减量DMARD，再减量TNFi或非TNFi生物制剂或托法替尼；证据级别中至非常低；2.2.2.14、如果疾病活动度低，推荐继续DMARD治疗；继续TNFi、非TNFi生物制剂或托法替尼；证据级别高至非常低，强推荐；2.2.2.15、如果患者疾病缓解，不要停用所有RA治疗药物；证据级别非常低，强推荐。注：早期RA：RA病程/症状大于等于小于等于6个月，病程是指患者症状/疾病出现的时间长短，并非指RA诊断时间的长短确诊RA：RA的病程/症状大于6个月，或符合ACR的1987年RA标准疾病活动度：根据不同的评分系统分类低、中或重度。根据内容部分的反馈，将中度和重度活动度归在一起，和2012年ACR的RA治疗推荐一样2.4PMR诊治推荐【18】PMR是一种对患者生活质量影响很大的疾病。ACR自1990年发布诊治指南后20多年未再更新。随着人们对这种疾病认识的增加以及临床数据的增多，ACR在2015年发布了新的PMR诊治推荐。PMR的治疗推荐包括：2.4.1.强推荐PMR患者使用糖皮质激素而非NSAIDs治疗，除了短时间因为其他疾病使用NSAIDs和/或止痛药物。对于止痛药物没有特别推荐。2.4.2.强推荐PMR患者使用最低有效剂量糖皮质激素治疗。2.4.3..有条件推荐使用最低有效剂量糖皮质激素（每日剂量12.5-25mg强的松或等效激素）作为PMR初始治疗的剂量。对于复发风险较高而不良反应事件风险较低的患者初始治疗剂量应选择较大剂量（每日12.5-25mg的范围内），有激素相关合并症（如糖尿病、骨质疏松、青光眼等）和其他糖皮质激素相关副作用者，推荐较低剂量。有条件不推荐初始剂量小于等于7.5mg每日，强推荐初始剂量不超过30mg每日。2.4.4.强推荐个体化剂量减停方案，规则监测患者的疾病活动度、实验室标志物和不良反应。以下是推荐的糖皮质减停方案：A.起始治疗：在4-8周内减至口服强的松或等效激素每日10mg。B.复发的治疗：增加强的松至复发前剂量，并逐渐减量（4-8周内）减至复发发生的剂量。C.一达到缓解就开始减量（根据起始和复发治疗）：每4周减每日用量1mg（或使用10/7.5mg每日交替的方法每日减1.25mg）直到停用后依然能够维持缓解。2.4.5.有条件推荐甲强龙肌注替代口服糖皮质激素。使用口服糖皮质激素还是甲强龙肌注目前还存在分歧。1个临床研究中使用了120mg甲强龙肌注，每3周1次。2.4.6.有条件推荐每日口服单次糖皮质激素治疗PMR，除了一些情况：如糖皮质激素用量减至低剂量范围（强的松或等效激素，5mg每日）时出现严重夜间疼痛。2.4.7.有条件推荐糖皮质激素基础上早期加用MTX,尤其是那些复发风险高和/或治疗时间延长，以及合用其他药物使糖皮质激素相关不良反应更易发生的患者；随访患者出现复发但糖皮质激素效果不好或出现糖皮质激素相关不良反应者也可考虑MTX。临床实践中MTX使用剂量为7.5–10mg/周。2.4.8.强推荐不使用TNFa抑制剂治疗PMR。2.4.9.有条件推荐PMR患者进行个体化锻炼计划以维持肌肉大小与功能，并降低跌倒的风险，尤其是年纪较大、长期使用糖皮质激素及易骨折的患者。2.4.10.强推荐不使用中成药“养和胶囊”与“必清胶囊”治疗PMR患者。2.5痛风分类标准ACR在2014年发布了新的痛风治疗推荐，指导临床医师更规范地治疗痛风及高尿酸血症。在2015年则发布了最新的痛风分类标准，进一步提升风湿科医师对痛风的诊断能力。指南共有三个标准，分别是入选标准、充分标准和诊断标准，三个标准有步骤地逐层递进，相互补充。第一步：入选标准，符合入选标准者才对照诊断标准：至少发作一次外周关节或滑囊肿胀、疼痛第二步：充分标准，只要达到了就可以诊断痛风，不需要使用诊断标准：肿痛关节或滑膜处（如滑囊液）或痛风石处检出尿酸钠（monosodiumuratemonohydrate，MSU）结晶第三步：诊断标准（不符合充分标准），以下各项得分大于等于8分可诊断痛风：2.5.1临床2.5.1.1发作期关节滑膜受累情况：踝关节或足中部，以单关节或寡关节形式受累，不累及第一跖趾关节：1分累及第一跖趾关节，以单关节或寡关节形式受累：2分2.5.1.2发作时出现受累关节皮肤发红（患者自述或医师观察到）、受累关节无法承受触压、行走极度困难或受累关节无法运动；有1个特征1分，2个特征2分，3个特征3分。2.5.1.3发作持续时间：至少符合以下2条，无论是否抗炎症治疗：24小时内疼痛达到高峰；症状出现到缓解不超过2周；发作后症状可完全缓解；出现1次典型发作1分，出现2次典型发作2分2.5.1.4痛风石临床证据呈结节状，局部皮肤透明，破裂后流出白色粉笔屑样液体，常与血管重叠，位于典型部位：关节、耳、鹰嘴窝、指腹、肌腱（如跟腱）有，4分2.5.2实验室：2.5.2.1血尿酸水平：使用尿酸酶法测定。最好能在患者使用降尿酸药物前且距离急性发作期超过4周（发作间期）。如果有条件多查几次。记录最高尿酸值（无论何时检查）：小于4mg/dl(小于0.24mmol/l)，-4分6–8mg/dl(0.36–小于0.48mmol/l)，2分8–小于10mg/dl(0.48–小于0.60mmoles/liter)，3分大于等于10mg/dl(大于等于0.60mmoles/liter)，4分2.5.2.2肿痛关节或滑囊的滑膜炎分析（应由培训过的医师检测）MSU阴性：-2；未检测：0分；2.5.3影像2.5.3.1肿痛关节或滑囊处有尿酸沉积的影像证据：超声见双轨征或双能CT（dual-energycomputedtomography，DECT）见尿酸沉积有（无论超声或DECT阳性）：4分；无法做：0分；2.5.3.2有痛风相关关节破坏的影像证据:手和/或足传统放射片显示至少1处侵蚀有，4分；无法做：0分。3参考文献【1】ClementsPJ,TashkinD,RothM,etal.TheSclerodermaLungStudyII(SLSII)ShowsThatBothOralCyclophosphamide(CYC)andMycophenolateMofitil(MMF)AreEfficaciousinTreatingProgressiveInterstitialLungDisease(ILD)inPatientswithSystemicSclerosis(SSc)[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【发表于《风湿病与关节炎》2016（3）】

最新银屑病关节炎治疗指南-----2015年美国风湿病学会年会重要进展GRAPPA一直致力于银屑病及银屑病关节炎的研究，不断推出相关的指南及指导意见。在2015年的ACR年会上他们再次发布了银屑病关节炎治疗推荐，更好地指导临床医师诊治银屑病关节炎。指南的推荐意见如下：1对于未使用DMARD的周围关节型：强推荐：DMARDs(MTX,柳氮磺吡啶,来氟米特),TNFi；弱推荐：NSAIDs,口服糖皮质激素,关节内注射糖皮质激素，PDE4i（阿普斯特）；因为缺乏证据不推荐：IL12/23抑制剂,IL17抑制剂；2对于DMARD效果不好的周围关节型：强推荐：TNFi,ustekinumab,PDE4i；弱推荐：NSAIDs,口服糖皮质激素,关节内注射糖皮质激素,IL17抑制剂；3对于生物制剂效果不好的周围关节型：强推荐：TNFi；弱推荐：NSAIDs,口服糖皮质激素,关节内注射糖皮质激素,IL12/23抑制剂,IL17抑制剂,PDE4i；4对于未使用生物制剂的中轴关节型：强推荐：NSAIDs,物理治疗,简单止痛,TNFi；弱推荐：IL17抑制剂,糖皮质激素骶髂关节注射,二膦酸盐(IL12/23抑制剂)；强不推荐：DMARDs,IL6抑制剂,CD20抑制剂；5对于生物制剂效果不好的中轴关节型：强推荐：NSAIDs,物理治疗,简单止痛；弱推荐：TNFi,IL12/23抑制剂,IL17抑制剂；6附着点炎：强推荐：TNFi,IL12/23i；弱推荐：NSAIDs,物理治疗,糖皮质激素（应高度注意承重部位附着点注射糖皮质激素可能导致附着点断裂）,PDE4i,IL17抑制剂；因为缺乏证据不推荐：DMARDs；7指趾炎强推荐：TNFi(英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗)；弱推荐：糖皮质激素注射,DMARDs(MTX,来氟米特，柳氮磺吡啶),TNFi(依那西普),IL12/23抑制剂,IL17抑制剂,PDE4i；8银屑病（斑块）强推荐：热疗，光疗，DMARDs(MTX,来氟米特，环孢素A),TNFi,IL12/23抑制剂,IL17抑制剂,PDE4i；9甲银屑病强推荐：TNFi,IL12/23抑制剂；弱推荐：热疗,程序性治疗,DMARDs(环孢素A,来氟米特,阿维酸A,MTX),IL17抑制剂,PDE4i。（福建省福清市医院俞建钰林星编译，全文见《风湿病与关节炎》2016，（3））参考文献【1】ClementsPJ,TashkinD,RothM,etal.TheSclerodermaLungStudyII(SLSII)ShowsThatBothOralCyclophosphamide(CYC)andMycophenolateMofitil(MMF)AreEfficaciousinTreatingProgressiveInterstitialLungDisease(ILD)inPatientswithSystemicSclerosis(SSc)[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【2】NarváezJ,BorrellPaosH,CastellviI,etal.AlegreJJ.EfficacyofMycophenolateAsaMaintenanceTherapyFollowingtheAdministrationofCyclophosphamideintheTreatmentofInterstitialLungDiseaseAssociatedwithSystemicSclerosis[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【3】LionakiS,FragoulisG,VenetsanopoulouA,etal.RituximabAsaCyclophosphimideSparingAgentforPatientswithMulti-RelapsingAntineutrophilCytoplasmicAntibodyAssociatedSmallVesselVasculitis[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【4】GillT,AsquithM,BrooksS,etal.ColbertRA.AnalysisofHLA-B27TransgenicRatsRevealsSpecificGutTranscriptomeandMicrobiomeSignaturesAssociatedwithInflammation[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【5】SilvermanGJ,GetuL,NiuH,etal.DoesDysbiosiswithintheIntestinalMicrobiomeContributetoSLEPathogenesis?[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【6】HendricksonJ,MehtaG,BANDAN,etal.etal..AlterationsintheColonicMicrobiomePrecedetheDevelopmentofMurineInflammatoryArthritis[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【7】ScherJU,JoshuaV,UbedaC,etal.TheLungMicrobiomeinRheumatoidArthritisandAssociatedLocal/SystemicAutoimmunity[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【8】DocampoE,FangM,DmitrievaJ,etal.PrioritizingLikelyCausativeGenesinGenome-WideAssociationStudies(GWAS)IdentifiedRiskLociforImmune-MediatedInflammatoryDisordersUsingCell-TypeSpecificExpressionQuantitativeLoci(eQTL)Information[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【9】OkadaY,TanakaT.SignificantImpactofMicrorna-TargetGeneNetworksontheGeneticsofRheumatoidArthritis[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【10】MorelL,ChoiSC,XuZ,etal.TherapeuticTargetingofCD4+TCellMetabolisminMurineModelsofLupus[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【11】WermuthPJ,JimenezSA.SalinomycinInducesPotentSuppressionofTGF-β1-MediatedExpressionofProfibroticGenesinCulturedDermalFibroblastsfromNormalDonorsandfromDonorswithSystemicSclerosis(SSc):ANovelAnti-FibroticTreatmentforTissueFibrosisinSSc[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【12】MaierC,BeyerC,DistlerJH,etal..InhibitionofPhosphodiesterase4(PDE4)ReducesDermalFibrosisByInterferingwiththeReleaseofPro-FibroticCytokinesfromM2-Macrophages[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【13】SandnerP,DeesC,DistlerJHW,etal.StimulatorsofSolubleGuanylateCyclase(sGC)InhibitExperimentalSkinFibrosisofDifferentAetiologies[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【14】YamashitaT,AsanoY,TaniguchiT,etal.GlycyrrhizinAmelioratesFibrosis,Vasculopathy,andImmuneAbnormalitiesinAnimalModelsofSystemicSclerosis[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【15】CoatesLC,etal.GroupforResearchandAssessmentofPsoriasisandPsoriaticArthritis(GRAPPA):TreatmentRecommendationsforPsoriaticArthritis2015[abstract].ArthritisRheumatol,2015;67(suppl10).【16】SinghJA,etal.2015AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinefortheTreatmentofRheumatoidArthritis.ArthritisRheumatol,2016Jan;68(1):1-26.【17】WardMM,etal.AmericanCollegeofRheumatology/SpondylitisAssociationofAmerica/SpondyloarthritisResearchandTreatmentNetwork2015RecommendationsfortheTreatmentofAnkylosingSpondylitisandNonradiographicAxialSpondyloarthritis.ArthritisRheumatol,2016Feb;68(2):282-98.【18】DejacoC,etal.2015Recommendationsforthemanagementofpolymyalgiarheumatica:aEuropeanLeagueAgainstRheumatism/AmericanCollegeofRheumatologycollaborativeinitiative.AnnRheumDis,2015Oct;74(10):1799-807.【19】NeogiT,etal.2015Goutclassificationcriteria:anAmericanCollegeofRheumatology/EuropeanLeagueAgainstRheumatismcollaborativeinitiative.AnnRheumDis,2015Oct;74(10):1789-98.

类风湿关节炎伴恶性肿瘤（综述）陈勇1，俞建钰1，林星1，陈晗1，庄世民1，吴茂春1，刘城亮2，邓丽梅21.福建省福清市医院，福建卫生职业技术学院附属福清医院3503002.福清市康泰医学检查诊断中心350300[[关键词]关节炎;类风湿；癌；诊断Analysisof6rheumatoidarthritispatientswithmalignantsolidtumorCHENYong1，YUJianyu1，LINXing1，CHENHan1，ZHUANGShimin1，WUMaochun1，LIUChengliang2，DENGLimei21.FujianhealthcollegeaffiliatedFuqingmunicipalhospital，Fujian,3503002.FuqingKangtaiexamanddiagnosiscentre,350300[Keywords]Arthritis,Rheumatoid;Malignanttumor,Solid;Diagnosis类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种炎症性关节病变，继发肿瘤风险话题很早就引起了人们极大的兴趣[1]。随着肿瘤坏死因子拮抗剂等生物制剂开始应用于RA的治疗中，这个问题就显得尤为重要[2]。我们旨在回顾RA并恶性实体瘤病例，复习文献，对RA的肿瘤风险进行探讨。RA伴发恶性实体瘤大部分发生在RA诊断治疗后，少部分发生在RA诊断前。RA患者的肿瘤风险是否增高仍未确定，不同的研究结果不尽相同：3.1欧美国家有很多关于RA肿瘤风险的大样本研究。有的认为，比总体人群相比，RA总的肿瘤风险没有增加[1-5]，有的甚至认为肿瘤风险还较低[6-7]。Hakravarty等人的一项meta分析发现RA患者的肿瘤风险没有增加[8]。但依然有相当数量的研究认为肿瘤风险是增加的[9-12]，Smitten等对观察性研究进行的Ｍeta分析也发现RA患者的肿瘤风险增加[13]。很多研究都得出RA患者血液系统肿瘤风险增加，而结肠肿瘤风险下降的结论[1-4，9-11,14-18]。3.2亚洲国家中日本和韩国在2011年和2012年也先后发表了RA并肿瘤的大样本研究结果，RA患者相较总体人群肿瘤风险没有增加[19-20]。2011年台湾地区阳明大学的ChenYJ研究发现RA患者的肿瘤风险增加，尤其是造血系统及肾肿瘤，随访时间延长，肿瘤相对风险降低[21]。2014年发表的台湾地区的HuangWK等根据台湾健保资料进行研究发现，台湾的RA患者总体肿瘤风险与总体人群相比没有显著增高，但造血系统肿瘤发病风险轻度增加，结肠肿瘤风险轻度下降[22]。RA合并肿瘤的发病机制不明,人们猜测疾病本身和治疗措施都有可能增加肿瘤的风险，并对此进行研究。英国的MercerLK等发现：使用非生物DMARD治疗的RA患者的肺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤风险增加，而前列腺与女性生殖道肿瘤风险降低[12]，并指出肿瘤坏死因子不增加英国RA人群肿瘤风险[23]，而荷兰的RamiroS等进行了系统回顾，发现生物DMARDs不增加总体肿瘤风险，轻度增加黑色素瘤风险，而原有的化学药物DMARDs没有发现新的安全问题[24]。Lopez-OlivoMA等对2012年以前的随机对照研究分析发现，对比一般DMARD和安慰剂，生物制剂治疗患者至少随访6个月不增加肿瘤风险[25]。MoulisG等进行Meta分析后也得出相同结论，推荐剂量下使用抗肿瘤坏死因子治疗RA短期内不增加肿瘤风险[26]。在亚洲人群方面，2014年发表的文献中台湾地区阳明大学医学院的Chun-YingWu等人研究发现抗肿瘤坏死因子治疗RA不增加肿瘤风险[27]。美国的AndersenCL等指出，与总体人群相比，RA患者的肿瘤风险没有增加，且与病程无关，意味着治疗措施并不增加肿瘤风险[28]。我们认为RA患者免疫系统功能活跃，但其他系统却表现出功能缺陷，因此对一些治疗药物的致癌作用很敏感，持续激活的淋巴细胞最终可能转化成恶性肿瘤。当RA患者突然出现病情进展迅速且治疗效果不佳时，应警惕可能并发恶性肿瘤。RA自身的肿瘤发病率是研究RA治疗药物致肿瘤风险的基础，英国的MercerLK等指出判定生物制剂增加肿瘤风险时应对RA自身的肿瘤风险加以考虑[12]。不同的国家和地区的人群存在人种、卫生状况、教育程度等差异，流行病学资料可能存在差异。国内关于RA与恶性肿瘤的专门研究仅有少量病例报道[29，30]，另有相当数量的风湿病并肿瘤报道[31-32]，尚未有大样本的调查研究。期待国内也能有大样本的研究获得符合我们大陆地区的数据，从而更好地指导RA的治疗与研究。[参考文献][1]ThomasE,BrewsterDH,BlackRJ,etal.Riskofmalignancyamongpatientswithrheumaticconditions[J]．IntJCancer,2000(8):497–502.[2]WolfeF,MichaudK.Biologictreatmentofrheumatoidarthritisandtheriskofmalignancy:analysesfromalargeUSobservationalstudy[J]．ArthritisRheum,2007(56):2886–2895[3]AsklingJ,ForedCM,BrandtL,etal.Risksofsolidcancersinpatientswithrheumatoidarthritisandaftertreatmentwithtumournecrosisfactorantagonists[J]．AnnRheumDis,2005(64):1421–1426.[4]FranklinJ,LuntM,BunnD,SymmonsD,etal.Influenceofinflammatorypolyarthritisoncancerincidenceandsurvival:resultsfromacommunity-basedprospectivestudy[J].ArthritisRheum,2007(56):790–798.[5]AbasoloL,JudezE,DescalzoMA,Gonzalez-AlvaroI,etal.Cancerinrheumatoidarthritis:occurrence,mortality,andassociatedfactorsinaSouthEuropeanpopulation[J]．SeminArthritisRheum,2008(37):388–397.[6]CibereJ,SibleyJ,HagaM.etal.Rheumatoidarthritisandtheriskofmalignancy[J]．ArthritisRheum,1997(40):1580–1586[7]GridleyG,McLaughlinJK,EkbomA,etalIncidenceofcanceramongpatientswithrheumatoidarthritis[J]．JNatCancerInst,1993(85):307–311.[8]ChakravartyEF,GenoveseMC.Associationsbetweenrheumatoidarthritisandmalignancy[J]．RheumDisClinNorthAm,2004(30):271–284.[9]EkstromK,HjalgrimH,BrandtL,etal.Riskofmalignantlymphomasinpatientswithrheumatoidarthritisandintheirfirst-degreerelatives[J]．ArthritisRheum,2003，48(4):963–970[10]KauppiM,PukkalaE,IsomakiH.ElevatedincidenceofhematologicmalignanciesinpatientswithSjogren’ssyndromecomparedwithpatientswithrheumatoidarthritis(Finland)[J]．CancerCausesControl,1997（8）:201–204.[11]MellemkjaerL,LinetMS,GridleyG,etal.Rheumatoidarthritisandcancerrisk[J]．EurJCancer,1996，32A(10):1753–1757.[12]MercerLK,DaviesR,GallowayJB,etal.Riskofcancerinpatientsreceivingnon-biologicdisease-modifyingtherapyforrheumatoidarthritiscomparedwiththeUKgeneralpopulation[J]．Rheumatology(Oxford),2013（52）:91–98.[13]SmittenAL,SimonTA,HochbergMC,etal.Ametaanalysisoftheincidenceofmalignancyinadultpatientswithrheumatoidarthritis[J]．ArthritisResTher,2008(10):R45.[14]SymmonsDP,AhernM,BaconPA,etal.Lymphoproliferativemalignancyinrheumatoidarthritis:astudyof20cases[J]．AnnRheumDis,1984(43):132–135.[15]AsklingJ,ForedCM,BaecklundE,etal.Haematopoieticmalignanciesinrheumatoidarthritis:lymphomariskandcharacteristicsafterexposuretotumournecrosisfactorantagonists[J]．AnnRheumDis,2005(64):1414–1420.[16]GeborekP,BladstromA,TuressonC,etal.Tumournecrosisfactorblockersdonotincreaseoveralltumourriskinpatientswithrheumatoidarthritis,butmaybeassociatedwithanincreasedriskoflymphomas[J]．AnnRheumDis,2005(64):699–703.[17]Parikh-PatelA,WhiteRH,AllenM,etal.RiskofcanceramongrheumatoidarthritispatientsinCalifornia[J]．CancerCausesControl,2009(20):1001–1010.[18]ChangS,ParkJ,LeeY,etal.Comparisonofcancerincidenceamongpatientswithrheumaticdisease:aretrospectivecohortstudy.[J]ArthritisResTher,2014，16(5):428.[19]KimYJ,ShimJS,ChoiCB,etal.MortalityandincidenceofmalignancyinKoreanpatientswithrheumatoidarthritis[J]．JRheumatol,2012(39):226–232.[20]MoritomoH,UedaT,HiyamaT,etal.TheriskofcancerinrheumatoidpatientsinJapan[J]．ScandJRheumatol,1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类风湿关节炎伴恶性肿瘤（综述）陈勇1，俞建钰1，林星1，陈晗1，庄世民1，吴茂春1，刘城亮2，邓丽梅21.福建省福清市医院，福建卫生职业技术学院附属福清医院3503002.福清市康泰医学检查诊断中心350300[[关键词]关节炎;类风湿；癌；诊断Analysisof6rheumatoidarthritispatientswithmalignantsolidtumorCHENYong1，YUJianyu1，LINXing1，CHENHan1，ZHUANGShimin1，WUMaochun1，LIUChengliang2，DENGLimei21.FujianhealthcollegeaffiliatedFuqingmunicipalhospital，Fujian,3503002.FuqingKangtaiexamanddiagnosiscentre,350300[Keywords]Arthritis,Rheumatoid;Malignanttumor,Solid;Diagnosis类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种炎症性关节病变，继发肿瘤风险话题很早就引起了人们极大的兴趣[1]。随着肿瘤坏死因子拮抗剂等生物制剂开始应用于RA的治疗中，这个问题就显得尤为重要[2]。我们旨在回顾RA并恶性实体瘤病例，复习文献，对RA的肿瘤风险进行探讨。RA伴发恶性实体瘤大部分发生在RA诊断治疗后，少部分发生在RA诊断前。RA患者的肿瘤风险是否增高仍未确定，不同的研究结果不尽相同：3.1欧美国家有很多关于RA肿瘤风险的大样本研究。有的认为，比总体人群相比，RA总的肿瘤风险没有增加[1-5]，有的甚至认为肿瘤风险还较低[6-7]。Hakravarty等人的一项meta分析发现RA患者的肿瘤风险没有增加[8]。但依然有相当数量的研究认为肿瘤风险是增加的[9-12]，Smitten等对观察性研究进行的Ｍeta分析也发现RA患者的肿瘤风险增加[13]。很多研究都得出RA患者血液系统肿瘤风险增加，而结肠肿瘤风险下降的结论[1-4，9-11,14-18]。3.2亚洲国家中日本和韩国在2011年和2012年也先后发表了RA并肿瘤的大样本研究结果，RA患者相较总体人群肿瘤风险没有增加[19-20]。2011年台湾地区阳明大学的ChenYJ研究发现RA患者的肿瘤风险增加，尤其是造血系统及肾肿瘤，随访时间延长，肿瘤相对风险降低[21]。2014年发表的台湾地区的HuangWK等根据台湾健保资料进行研究发现，台湾的RA患者总体肿瘤风险与总体人群相比没有显著增高，但造血系统肿瘤发病风险轻度增加，结肠肿瘤风险轻度下降[22]。RA合并肿瘤的发病机制不明,人们猜测疾病本身和治疗措施都有可能增加肿瘤的风险，并对此进行研究。英国的MercerLK等发现：使用非生物DMARD治疗的RA患者的肺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤风险增加，而前列腺与女性生殖道肿瘤风险降低[12]，并指出肿瘤坏死因子不增加英国RA人群肿瘤风险[23]，而荷兰的RamiroS等进行了系统回顾，发现生物DMARDs不增加总体肿瘤风险，轻度增加黑色素瘤风险，而原有的化学药物DMARDs没有发现新的安全问题[24]。Lopez-OlivoMA等对2012年以前的随机对照研究分析发现，对比一般DMARD和安慰剂，生物制剂治疗患者至少随访6个月不增加肿瘤风险[25]。MoulisG等进行Meta分析后也得出相同结论，推荐剂量下使用抗肿瘤坏死因子治疗RA短期内不增加肿瘤风险[26]。在亚洲人群方面，2014年发表的文献中台湾地区阳明大学医学院的Chun-YingWu等人研究发现抗肿瘤坏死因子治疗RA不增加肿瘤风险[27]。美国的AndersenCL等指出，与总体人群相比，RA患者的肿瘤风险没有增加，且与病程无关，意味着治疗措施并不增加肿瘤风险[28]。我们认为RA患者免疫系统功能活跃，但其他系统却表现出功能缺陷，因此对一些治疗药物的致癌作用很敏感，持续激活的淋巴细胞最终可能转化成恶性肿瘤。当RA患者突然出现病情进展迅速且治疗效果不佳时，应警惕可能并发恶性肿瘤。RA自身的肿瘤发病率是研究RA治疗药物致肿瘤风险的基础，英国的MercerLK等指出判定生物制剂增加肿瘤风险时应对RA自身的肿瘤风险加以考虑[12]。不同的国家和地区的人群存在人种、卫生状况、教育程度等差异，流行病学资料可能存在差异。国内关于RA与恶性肿瘤的专门研究仅有少量病例报道[29，30]，另有相当数量的风湿病并肿瘤报道[31-32]，尚未有大样本的调查研究。期待国内也能有大样本的研究获得符合我们大陆地区的数据，从而更好地指导RA的治疗与研究。[参考文献][1]ThomasE,BrewsterDH,BlackRJ,etal.Riskofmalignancyamongpatientswithrheumaticconditions[J]．IntJCancer,2000(8):497–502.[2]WolfeF,MichaudK.Biologictreatmentofrheumatoidarthritisandtheriskofmalignancy:analysesfromalargeUSobservationalstudy[J]．ArthritisRheum,2007(56):2886–2895[3]AsklingJ,ForedCM,BrandtL,etal.Risksofsolidcancersinpatientswithrheumatoidarthritisandaftertreatmentwithtumournecrosisfactorantagonists[J]．AnnRheumDis,2005(64):1421–1426.[4]FranklinJ,LuntM,BunnD,SymmonsD,etal.Influenceofinflammatorypolyarthritisoncancerincidenceandsurvival:resultsfromacommunity-basedprospectivestudy[J].ArthritisRheum,2007(56):790–798.[5]AbasoloL,JudezE,DescalzoMA,Gonzalez-AlvaroI,etal.Cancerinrheumatoidarthritis:occurrence,mortality,andassociatedfactorsinaSouthEuropeanpopulation[J]．SeminArthritisRheum,2008(37):388–397.[6]CibereJ,SibleyJ,HagaM.etal.Rheumatoidarthritisandtheriskofmalignancy[J]．ArthritisRheum,1997(40):1580–1586[7]GridleyG,McLaughlinJK,EkbomA,etalIncidenceofcanceramongpatientswithrheumatoidarthritis[J]．JNatCancerInst,1993(85):307–311.[8]ChakravartyEF,GenoveseMC.Associationsbetweenrheumatoidarthritisandmalignancy[J]．RheumDisClinNorthAm,2004(30):271–284.[9]EkstromK,HjalgrimH,BrandtL,etal.Riskofmalignantlymphomasinpatientswithrheumatoidarthritisandintheirfirst-degreerelatives[J]．ArthritisRheum,2003，48(4):963–970[10]KauppiM,PukkalaE,IsomakiH.ElevatedincidenceofhematologicmalignanciesinpatientswithSjogren’ssyndromecomparedwithpatientswithrheumatoidarthritis(Finland)[J]．CancerCausesControl,1997（8）:201–204.[11]MellemkjaerL,LinetMS,GridleyG,etal.Rheumatoidarthritisandcancerrisk[J]．EurJCancer,1996，32A(10):1753–1757.[12]MercerLK,DaviesR,GallowayJB,etal.Riskofcancerinpatientsreceivingnon-biologicdisease-modifyingtherapyforrheumatoidarthritiscomparedwiththeUKgeneralpopulation[J]．Rheumatology(Oxford),2013（52）:91–98.[13]SmittenAL,SimonTA,HochbergMC,etal.Ametaanalysisoftheincidenceofmalignancyinadultpatientswithrheumatoidarthritis[J]．ArthritisResTher,2008(10):R45.[14]SymmonsDP,AhernM,BaconPA,etal.Lymphoproliferativemalignancyinrheumatoidarthritis:astudyof20cases[J]．AnnRheumDis,1984(43):132–135.[15]AsklingJ,ForedCM,BaecklundE,etal.Haematopoieticmalignanciesinrheumatoidarthritis:lymphomariskandcharacteristicsafterexposuretotumournecrosisfactorantagonists[J]．AnnRheumDis,2005(64):1414–1420.[16]GeborekP,BladstromA,TuressonC,etal.Tumournecrosisfactorblockersdonotincreaseoveralltumourriskinpatientswithrheumatoidarthritis,butmaybeassociatedwithanincreasedriskoflymphomas[J]．AnnRheumDis,2005(64):699–703.[17]Parikh-PatelA,WhiteRH,AllenM,etal.RiskofcanceramongrheumatoidarthritispatientsinCalifornia[J]．CancerCausesControl,2009(20):1001–1010.[18]ChangS,ParkJ,LeeY,etal.Comparisonofcancerincidenceamongpatientswithrheumaticdisease:aretrospectivecohortstudy.[J]ArthritisResTher,2014，16(5):428.[19]KimYJ,ShimJS,ChoiCB,etal.MortalityandincidenceofmalignancyinKoreanpatientswithrheumatoidarthritis[J]．JRheumatol,2012(39):226–232.[20]MoritomoH,UedaT,HiyamaT,etal.TheriskofcancerinrheumatoidpatientsinJapan[J]．ScandJRheumatol,1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2015年美国风湿病学会（ACR)年会于11月在美国旧金山召开，本次会议发布了、强直性脊柱炎及放射学阴性中轴脊柱关节炎治疗推荐，简介如下。2015强直性脊柱炎及放射学阴性中轴脊柱关节炎治疗推荐2.1.AS患者活动期的治疗推荐A1药物治疗对于AS活动期患者：强烈推荐使用非甾体抗炎药（NSAIDs）。有条件的推荐NSAIDs持续治疗，而非按需治疗。不推荐特定的NSAIDs作为优先选择。对于AS活动期使用NSAIDs治疗无效的患者，有条件地反对使用慢作用抗风湿药物。对于AS活动期使用NSAIDs治疗无效的患者，强烈推荐使用肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）治疗。不推荐特定的TNFi作为优先选择，除非患者合并炎症性肠病或复发性虹膜炎。对于AS活动期使用NSAIDs治疗无效且有使用TNFi禁忌症的患者，有条件推荐慢作用抗风湿药，而不是非TNFi生物制剂。对于AS活动期使用首个TNFi治疗无效的患者：部分推荐另一种TNFi制剂而不是加用慢作用抗风湿药。有条件推荐另一种TNFi制剂而不是非TNFi生物制剂。对于AS活动期患者，强烈推荐不使用全身糖皮质激素应用。对于局限性骶髂关节炎NSAIDs治疗失败的AS患者，有条件推荐局部注射糖皮质激素。对于中轴病变稳定而有活动性附着点炎、NSAIDs治疗失败的AS患者，有条件推荐局部注射糖皮质激素。应避免跟腱、膝、股四头肌腱做肌腱周围注射。I对于中轴病变稳定而又外周关节炎、NSAIDs治疗失败的患者，有条件推荐局部注射糖皮质激素。2.2A2.康复对于AS活动期患者：强烈推荐物理治疗。有条件推荐物理治疗干预（监护下运动）优于被动物理治疗干预。有条件推荐陆地物理治疗干预优于水上治疗。B.稳定期AS患者的治疗推荐B1稳定期AS患者药物治疗有条件推荐按需NSAIDs治疗优于持续NSAIDs治疗。对于使用TNFi联合NSAIDs治疗的稳定期AS患者，有条件推荐继续使用TNFi单药优于继续使用联合用药。对于使用TNFi联合慢作用抗风湿药的稳定期AS患者，有条件推荐继续TNFi单药治疗优于继续联合用药。B2.康复对于稳定期AS，强烈推荐物理治疗。2.3C活动期或稳定期AS的治疗推荐活动期或稳定期AS的治疗推荐：有条件推荐定期使用验证的AS疾病活动度评分监测病情活动度。有条件推荐定期监测CRP或血沉。对于活动期或稳定期AS患者，有条件推荐自主背部锻炼。对于活动期或稳定期伴有脊柱融合或严重脊柱骨质疏松的AS患者，强烈推荐不要做脊柱推拿或按摩。D.AS并特定功能障碍或残疾者的治疗推荐AS伴严重髋关节炎者，强烈推荐全髋关节置换术。严重脊柱背曲的AS患者，有条件推荐不用做选择性脊柱截骨术。AS伴急性虹膜炎患者，强烈推荐眼科医师治疗以降低这个时期疾病严重程度、病程或并发症。AS伴复发性虹膜炎患者，有条件推荐使用外用糖皮质激素方便患者在家中使用，以降低虹膜炎的疾病严重程度或病程。I对于AS伴复发性虹膜炎患者，有条件推荐使用英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗，而非依那西普，以减少虹膜炎的发作频率。AS伴炎性肠病者：不推荐用以降低炎性肠病症状恶化风险的优先选择的NSAID。强烈推荐TNFi单克隆抗体而不是依那西普。E.教育和预防治疗对于AS患者，有条件推荐参加正式的病友会或个人自助疾病教育。对于AS患者，有条件推荐跌倒评估及咨询。对于AS患者，有条件推荐使用双能X线（DXA）筛查骨量减少或骨质疏松。对于AS伴骨赘形成或脊柱融合的患者，有条件推荐使用DXA筛查脊柱和髋部的骨质减少或骨质疏松，而非只筛查髋部或非脊柱部位。对于AS患者：强烈推荐不需要使用心电图筛查心脏传导异常。强烈推荐不需要使用心脏超声筛查瓣膜性心脏病。F.放射学阴性中轴脊柱关节炎的治疗推荐对于放射学阴性中轴脊柱关节炎活动期的患者，NSAIDs治疗失败，有条件推荐使用TNFi治疗。

主讲： 福州市医学会风湿病学分会主任委员 福建省医学会风湿病学分会常委福州市二医院王颖主任医师讲题：糖皮质激素应用进展时间：2016年1月30日（星期六）下午2：30地点：福清市医院办公大楼4楼职工之家福州市医学会风湿病学分会福清市医院福清市医学会

风湿性疾病的生殖与妊娠(译文）福建省福清市医院，福建卫生职业技术学院附属福清医院俞建钰林星福建省福清卫生学校陈凤钦摘要:Reproductionandpregnancyinconnectivetissuediseasesisofgreatimportancetoboththepatientsanddoctors.Thisarticlebrieflyreviewedthelatestadvancesinthethisfield.关键词：风湿性疾病，生殖，妊娠1.前言过去10年里，慢性病相关的生殖问题吸引了人们越来越多的关注。风湿性疾病会影响患者的生活质量，带来生殖方面的问题。激素、生育能力、妊娠和高危妊娠的处理对患者和经治医师来说都是很重要的问题。本文对2014年9月25-27日在挪威特隆赫姆召开的《第8届风湿性疾病生殖与妊娠国际会议》中提交的最新的基础和临床研究进行简单回顾。2.性激素和自身免疫病女性对慢性免疫性/炎症性疾病的易感性提示女性激素在自身免疫病的发病和病理生理中起着重要的作用。一般认为，人类的雌激素至少增强了体液免疫反应。雌激素通过外周代谢物对细胞起作用，而不是通过其血清浓度，表现剂量相关负效应。雌激素受体(ERα和ERβ)对雌激素的作用不可或缺。目前，45%的系统性红斑狼疮（SLE）患者体内检测出了抗ERα抗体，而没有检测出抗ERβ抗体。健康人的抗ERα抗体诱导静息的淋巴细胞活化、随后凋亡。同时，它诱导抗CD3刺激的T细胞增殖，该机制可能引起自身反应性T细胞增加。已经发现抗ERα抗体浓度与SLE疾病活动指数（SLEDAI）和关节炎等相关。一些临床研究发现患者外周组织雄激素前体进行芳香酶介导的外周代谢转化加快受免疫/炎症反应的影响。来自类风湿关节炎（RA）患者的滑膜组织中，外周性激素合成的改变（胞内分泌，巨噬细胞和纤维母细胞的水平）主要刺激细胞增殖和细胞因子的产生。RA滑膜细胞主要产生促细胞增殖16-alpha羟雌激素，后者是雌激素的代谢产物，能够和16-alpha羟-17beta雌二醇一起影响单核细胞的增殖。因此，至少在滑膜炎症中，16-alpha羟化雌激素为主不是好事，它可能与滑膜组织增生相关。有意思的是，正常人与RA或SLE患者相比（无论性别如何，也无论之前是否曾使用强的松治疗），尿的2-羟雌激素和总尿2-羟雌激素水平要高10倍。胞内合成活性雌激素代谢物达到免疫应答水平，说明两性在免疫应答中有个共同通路。2.1.避孕传统观念认为，外源性雌激素可能加重自身免疫。传统避孕片同时含有雌激素和孕激素（复方口服避孕药）。在轻中度稳定的SLE患者中所做的2个随机试验发现：使用传统避孕药片不会增加SLEDAI。但是，SLE病情高度活动和狼疮肾的患者并没有纳入这些研究。血栓的风险依然需要高度重视，抗磷脂综合征（APS）、高浓度磷脂抗凝物（aPL）、肾病相关蛋白尿或有其他增加血栓风险疾病的患者应避免使用雌激素。复方避孕药30–35μg炔雌醇+孕二烯酮或去氧孕烯或醋酸环丙孕酮或屈螺酮(3或4代孕激素)的静脉血栓相对风险差不多，大约比左炔诺孕酮(2代孕激素)高50-80%。3.生育能力生育问题不仅出现在弥漫性全身炎症和产自身抗体的疾病，也出现在以炎性关节疾病（IJD）为主的患者。与总体人群相比，IJD的女性受孕时间延长，需要辅助生殖的比例也更高。还不清楚她们是否也存在排卵减少。一个由245位RA女性患者参与的前瞻性研究中，其中156位有生育需求，42%要努力至少12个月才能怀孕。疾病活动度和治疗与患者怀孕所要努力的时间相关。风湿性疾病女性生育孩子数量少于同龄健康女性。孩子生育少可能是因为妊娠失败次数多，也可能是因为疾病选择延迟、终止或放弃生育。诊断时的年龄对患者是否结婚及生育孩子数量很重要。25岁以前诊断IJD的女性一般比25岁以后诊断者更容易出现无子，孩子也较少。研究显示IJD女性初次分娩的年龄晚于同龄人，因此，生殖周期更短。APS，尤其是合并SLE时，早期和晚期流产的发生率显著增高。Danowski等对122例原发性APS和SLE相关APS女性进行分析。前者有10%的患者有流产史，而后者为39%。SLE女性伴aPL增高，尤其是狼疮抗凝物（LA）增高者流产高危，该结果也在其他研究中得到了证实。1000例APS患者中有820例为女性，妊娠10周内的流产率为35%，妊娠10周以上的流产率为17%。各种自身免疫病相关生殖功能衰竭表现不一，可以归因于免疫性病理机制。除了固有免疫参与其中，一些自身抗体也和生育能力受损相关。另外，有文献报道aPL（包括LA、aCL和抗β2糖蛋白I）与复发性流产相关，或者说aPL可能参与了生育功能障碍的发生。在复发性流产方面，补体介导的胎盘炎症在试验性胎儿流产模型（植入后被动注射aPL）中发挥关键作用。抗甲状腺抗原抗体（ATA），如抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺过氧酶、抗核抗体、抗板层素、抗凝血酶原抗体和抗酿酒酵母抗体（ASCA）也和妊娠并发症的发生有关。有人发现，与对照相比，联合aPL、ASCA和aPT对复发性流产的预测价值最高。已知IgG型aPT和流产存在显著相关，特别是早期流产。有人提出ATA是有流产风险妊娠的独立标志物。流产与甲状腺抗体的相关可能是因为抗甲状腺抗原抗体对胎儿组织的直接作用，而甲状腺自身抗体的存在提示有更广泛的自身免疫缺陷。目前，ATA的预后价值尚不清楚。需要队列研究确定单个自身抗体或多个自身抗体组合存在时真实的流产发生率。理解生殖功能衰竭的发病机制有助研发特效治疗。考虑流产可能是免疫异常、细胞因子参与的炎症反应或自身免疫应答（如APS）引起的，静脉用丙种球蛋白静脉注射（IVIg）治疗曾经是免疫性流产患者的主要选择。IVIg曾用于难以解释的复发性流产和APS女性以改善胎儿存活率，尽管疗效并不肯定。3.1.辅助生殖(ART)西方富裕国家的女性不急于生育，经常推迟自己的头胎妊娠。但很多风湿性疾病患者出现了难以避免的生育问题，需要选择辅助生殖技术。一开始发现aPL对体外受精成功率有负面影响，但是一项meta分析显示结果并非如此。SLE或APS女性进行不孕治疗可能诱发急性发作或血栓形成需要注意。一些回顾性研究调查了卵巢高刺激诱发狼疮急性发作的风险。这些研究难以进行整合给出结论，因为它们使用了不同的卵巢刺激方法(克罗米芬或促性腺激素)。病情控制良好并对合并症进行治疗的患者急性发作的风险较低，而病情活动的患者风险较高。进行卵巢刺激最危险的不良事件是血栓形成。卵巢刺激会导致雌二醇浓度增高，超过生理水平，有出现卵巢高刺激综合征（OHSS）的风险，导致毛细血管漏综合征，红细胞比容增高，从而增加血栓风险。可以通过使用GnRH刺激法和GnRH抑制剂诱导排卵来降低风险，后者几乎可以完全避免卵巢高刺激综合征。该方法需要冷藏所有的受精卵，在胚胎转移前应至少间隔1个月。适当的卵巢刺激、单胚胎转移、避免OHSS、治疗合并症，以及非口服途径使用天然雌激素或孕酮可能是最安全的方法。SLE活动、高血压控制不佳、肺动脉高压、严重肾病、严重瓣膜并或心脏病和既往主要血栓事件者不适合进行ART。生殖药物的进步使接受CTX治疗狼疮肾、硬皮病或血管炎的女性能够保有生殖能力。4.风湿性疾病与妊娠风湿性疾病对妊娠的影响因疾病活动度而不同。同样的，疾病病变范围和严重程度不同、是否存在自身抗体、合并症、治疗以及非疾病相关因素都会导致妊娠预后的不同。4.1.类风湿关节炎Hench等观察到妊娠期，RA患者可以出现显著改善，但在最新的前瞻性队列研究PARA中，RA患者妊娠期的病情改善比例由90%降至48%。尽管RA患者在妊娠期可以出现病情改善，但仍有超过一半的RA患者病情依然处于活动（疾病活动指数DAS28大于3.2）。Hench进行的研究中患者病情改善比例很高。但是应当看到的是，该研究所进行的年代RA治疗手段非常有限，病情的改善依靠患者的自述。妊娠期病情活动度使用患者自述和使用客观指标（如DAS28）判定相比，前者更容易获得好转。其他可能解释RA患者妊娠时病情改善比例低的因素是病情活动度和自身抗体情况。病情活动的女性和抗CCP抗体（ACPA）、类风湿因子（RF）阴性的患者在妊娠期更可能出现缓解。同时，患者选择差异也和观察结果的差异有关。PARA研究中另一个有启发意义的结果是强的松治疗的女性在妊娠期基本不会出现任何自发缓解，相反，没有使用糖皮质类固醇的女性容易出现自发缓解。提示糖皮质激素在妊娠期有自发、正性的生理影响。在Hench文章发表后的数十年，人们对妊娠期RA的自发缓解都很感兴趣。在各种可能的相关因素中有一个是调节T细胞（Treg）。胸腺中产生的Treg是自然发生Treg，外周也可诱导产生Treg。最近，动物模型中发现，外周诱导的Treg（而非胸腺来源Treg）在胎儿-母亲耐受中发挥重要作用。动物研究发现妊娠期Treg扩增主要是因为胎儿抗原的驱动，后者增加了外周胎儿抗原性的外周Treg。在RA患者，妊娠期病情缓解效应与Treg扩增相关，这些Treg诱导了良好的抗炎细胞因子环境。但是，妊娠期疾病活动的AS患者的Treg没有产生抗炎环境。因此，疾病活动提供了一个环境促进Treg向前炎症Th17细胞分化，这还未出现在风湿性疾病妊娠的患者。其他可能的参与因素包括妊娠期IgG的糖基化改变。糖基化影响蛋白的三级结构从而影响它的功能。糖基化是将多糖加入蛋白结构中，并影响免疫球蛋白与Fc受体的结合，主要影响抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。在1990年代，有人报道了IgG糖基化与妊娠期RA病情改善的相关性。新的研究使用质谱分析显示：IgG的半乳糖化而非唾液酸化与RA患者妊娠期病情改善相关。另外，妊娠期免疫球蛋白之外的其他蛋白也发生糖基化改变，提示RA患者妊娠期的病情改变不只是因为IgG的的糖基化，也可能是妊娠诱导RA发病中其他关键效应分子发生糖基化。荷兰PARA研究发现，妊娠期的RA患者的疾病活动度与较低出生体重直接相关，而使用泼尼松通过早产间接影响出生体重。低出生体重，甚至只是正常低限，是成年期代谢综合征和心血管疾病的危险因素。为了对RA相关低出生体重可能的长期结局进行深入研究，对患RA母亲的167个孩子进行分析，重点在出生后第一年体重的快速增加。RA女性分娩的孩子中近三分之一都出现了体重的快速增长，与妊娠最后三个月母亲的DAS28水平较高相关。其他研究中显示快速增加的体重与成年早期的心血管风险相关。身体构成（如脂肪所占比例等）是以后心血管疾病的预测因素之一。对108位年龄5-10岁由RA母亲分娩的孩子进行研究。但是，没有找到5-10岁时身体构成与母亲妊娠时疾病活动度的相关性。4.2.系统性红斑狼疮SLE女性（尤其是有狼疮肾者）妊娠与先兆子痫风险增加、胎儿生长停滞、滑胎及早产相关。就算狼疮肾炎缓解风险依然是增加的，如果还有高血压或蛋白尿，风险更高。对于肾功能不全的女性，血肌酐水平越高，肾功能恶化的风险越大，成功妊娠的风险越低。对于妊娠前血肌酐水平125-180μmol/L，早产风险风险为60%，先兆子痫的风险为40%，胎儿生长迟滞的风险为40%，围生期死亡风险为5%。在妊娠期风险依然持续，产后肾功能永久下降的风险为20%，2%的患者在产后1年达到肾功能衰竭晚期。对狼疮肾炎的研究数据已经有了结论，对362例妊娠的meta分析显示肾炎急性发作的发生率为11-43%，可逆性急性肾功能衰竭为3-27%，不可逆的肾功能减退发生率为0-11%。对81位女性的113次妊娠所进行的一项单中心研究中，她们入组前都有病理证实的狼疮肾炎，其中6位为II级，8位为III级，48位为IV级，19位为V级。在怀孕时，49%为完全缓解，27%为部分缓解。妊娠的结局包括9个流产，1个死产和5个新生儿死亡。有31例为早产，34例出生体重低于2500g。妊娠预后的预测因素为怀孕时的低补体血症(RR19.02;90%CI4.58–78.96)和妊娠期阿司匹林应用(RR0.11;90%CI0.03–0.38)。肾脏的预后包括34例肾炎急性发作（妊娠期和产后），其中20例为可逆性3例出现进行性肾小球滤过率（GFR）下降（有1人需要进行血透）。肾炎急性发作可以用怀孕时的肾脏情况进行预测，目前的数据显示：部分缓解者的急性发作相对危险度为3.0,90%CI1.23-7.34，对于没有缓解者，相对危险度为9.0,90%CI3.59–22.57。一项更新的狼疮肾炎预后系统回顾中纳入37个研究，共有1842位患者，2751次妊娠，得出结论：流产的风险为23%，早产为39%，死产或新生儿死亡为6%，胎儿生长停滞为13%，母亲并发症（包括肾炎急性发作、高血压和先兆子痫）风险为30-40%。狼疮活动度是妊娠结局的主要预测因素。怀孕前数月狼疮疾病高活动度与流产风险增加4倍相关。妊娠期狼疮高活动度加倍了流产和早产的风险。抗dsDNA增高和补体下降都与早产中度相关。当抗dsDNA增高、补体下降和狼疮疾病活动度增高同时出现时，预测价值最高。有文献报道一些其他稳定的实验室检查结果与早产相关，但没有得到大型研究的支持。铁蛋白是炎症的标志物，而低雌激素水平是胚胎发育不良的标志物，它们都和狼疮女性的早产相关。狼疮患者妊娠的治疗药物包括：强的松、硫唑嘌呤和羟氯喹，这些药物对妊娠和哺乳都是安全的，可以不用停药。很多狼疮肾女性接受麦考酚吗乙酯（MMF）治疗，该药有明确的致畸作用，会引起小耳、外耳道皱褶、腭裂、心血管畸形以及指趾萎缩。MMF至少应在怀孕前6个月停药，因为它有肠肝循环，半衰期长，应改为硫唑嘌呤。近期的一项研究显示：23位狼疮肾炎女性，SLEDAI≤4，在怀孕前改为硫唑嘌呤，妊娠前有3次肾炎急性活动，但18例妊娠期中没有急性活动，17例活产中有1次产后疾病活动。该研究还发现，妊娠不良转归与强的松龙用量的增加或SLEDAI评分的增加而增加。狼疮肾女性的先兆子痫不容易诊断，特别是患者之前已经有高血压和/或蛋白尿。指向狼疮肾诊断的特征包括：低补体血症和其他SLE活动的特征。研究显示：降低血管增生（血管内皮生长因子、胎盘生长因子）和增加抗血管增生的因素（可溶fms样酪氨酸激酶1、可溶性endoglin）有助SLE的诊断和预后判定，和总体人群中的情况一样。在狼疮肾炎急性发作期，目前的共识是使用糖皮质激素治疗。但是，这种治疗方法的问题在于：单用可能无法控制病情活动；激素的应用会增加早产（继发于胎膜早破）、感染/败血症和妊娠期糖尿病风险。Webster等人在近期报道了9例使用他克莫司进行妊娠狼疮肾炎女性维持或诱导缓解治疗。使用他克莫司治疗的合理性在于钙调神经磷酸酶通过对肌动蛋白组成的synaptopodin进行去磷酸化导致足细胞破坏。钙调神经磷酸酶抑制剂可以抑制钙调神经磷酸酶对足细胞的肌动蛋白细胞骨架的作用，重建正常的结构从而控制蛋白尿。8例患者在妊娠前肾炎病情稳定/静止大于1年，其中1例之前没有狼疮肾炎的病史。其中3例他克莫司是在妊娠前开始的，在妊娠过程中病情保持稳定。6位出现了病情的急性加剧，其中5位发生在妊娠前3个月。所有人在急性发作期血压都正常，但有肾病相关蛋白尿。通过减少糖皮质激素加用他克莫司或用他克莫司代替硫唑嘌呤可以诱导缓解。他克莫司初始剂量滴定为5–8ng/ml，逐渐加到常用剂量。本研究支持他克莫司作为糖皮质激素的辅助或替代治疗，是另一种能够安全有效治疗妊娠期狼疮肾炎的药物。之前有人报道，尽管母亲服用他克莫司，孩子出生时的他克莫司浓度在治疗水平，数周后即可降至无法检测出的水平，无论孩子是母乳喂养还是奶瓶喂养。4.3.新生儿狼疮综合征抗SS-A/Ro抗体经胎盘进入胎儿体内可能诱导新生儿狼疮综合征，可以是典型的皮疹（产后6个月内自发缓解）或儿童先天性心脏传导阻滞。抗SSA抗体阳性母亲的胎儿出现先天性心脏传导阻滞的发生率为1-2%。最常见的表现形式为：“健康”的“无症状”母亲产出高度房室传导阻滞的胎儿。（占85%）。关于心脏传导阻滞孩子的母亲发生自身免疫病风险的数据很少。法国新生儿狼疮注册的一项回顾性研究对分娩心脏传导阻滞胎儿，且抗SSA和/或抗SSB抗体阳性母亲出现自身免疫病的风险进行评估。206位母亲分娩心脏传导阻滞胎儿时，其中153位为无症状，53位存在自身免疫病，其中SLE、干燥综合征和未分化结缔组织病是最常见的。中位随访期为8.5年，206位母亲中89位仍然是无症状，而117位有自身免疫性疾病，其中SLE（41例），干燥综合征（35例），未分化结缔组织病（27例），RA（5例）是最常见的。当抗Ro/SSA阳性母亲的胎儿出现房室传导阻滞时常使用大剂量氟化糖皮质激素。但是，药物的效果存在争议。一项关于羟氯喹和/或IVIG预防心脏传导阻滞（CHB）的临床试验仍然在进行。对于使用氟化糖皮质激素胎儿的神经发育所进行的随访研究得出了不一致的结果。一项近期的加拿大研究对产前使用地塞米松（伴或不伴CHB）的6-16岁儿童智力、视力、听力、视觉注意力、语言学习和记忆、执行功能以及行为进行评估，并与未使用地塞米松者进行对比。各队列得分都在正常范围，不同组之间没有显著统计学差异。4.4.系统性硬化系统性硬化在妊娠方面的研究没有SLE和APS多，原因主要是发病年龄较高，疾病发病率低。意大利的IMPRESS研究记录了109例系统性硬化妊娠转归。相比总体产科人群，早产（25%vs.12%）、严重早产（早于34周10%vs.5%）、胎儿发育迟滞(6%vs.1%)和极低出生体重儿(5%vs.1%)的发生率显著增加。多变量分析发现糖皮质激素与早产相关（OR3.63）,而叶酸(0.30)和抗拓扑异构酶自身抗体（OR0.26）是保护性因素。大部分患者病情能够保持平稳。系统性硬化妊娠的处理有困难，需要专家熟悉疾病及高危妊娠。病情加重的预测因素包括：病程大于等于4年，弥漫性皮肤硬化、存在抗拓扑异构酶或RNA聚合酶III抗体。还有一些重要但尚未得到的解答问题。一项新的前瞻性研究，国际多中心系统性硬化妊娠前瞻性研究（IMPRESS2），以一组健康妊娠为对照，对系统性硬化妊娠、育龄非妊娠系统性患者进行以下方面的调查：1、妊娠期和妊娠后系统性硬化的疾病活动度；2、系统性硬化患者的妊娠并发症和转归；3、生育孩子1岁（有条件也可以随访到3岁）时的情况；4、妊娠和非妊娠期系统性硬化女性肾危象、严重心脏病和肺动脉高压新的发病率。该研究由EUSTAR赞助，意大利风湿病学会和意大利患者协会也提供了部分资金支持。目前为止，共纳入了28例妊娠。迫切需要继续纳入新的病例。研究的结果和很多准备像正常女性那样要孩子的系统性硬化女性息息相关。4.5.血管炎血管炎妊娠很少，因此也难以进行研究。一项回顾性研究，对496例妊娠（未诊断血管炎）和74例血管炎妊娠进行比较，发现血管炎妊娠流产风险增加（22.4%对比33.8%,p=0.04），早产风险也增加（11.4%对比23.3%,p=0.03）。只有少数女性在妊娠期出现血管炎病情复发（18%），但早产发生率增加(44.4%)。一项综述确认了48例肉芽肿性多血管炎（GPA）妊娠女性。有趣的是，其中近三分之一的GPA是在妊娠时诊断的。40%出现病情活动，35%出现了早产。使用利妥昔单抗治疗ANCA相关血管炎，更多的女性在血管炎诊断后可以怀上孩子。一篇文章中报道了8例妊娠患者使用利妥昔单抗治疗1周到16个月不等，其中1例流产伴Beckwith–Widemann综合征，7例胎存活。分娩时，6位母亲的B细胞水平仍无法测得，但检测的3个胎儿出生时的B细胞水平都是正常的。孕妇使用利妥昔单抗的其他数据包括153例妊娠伴已知转归。在90例活胎中，24%为早产，11例出现新生儿血细胞减少。和其他生物制剂的研究数据相似，在出生12周内使用最后一剂，其对脐带血浓度和新生儿中的作用最大。高安动脉炎妊娠方面的数据较多，很可能是本病的发病年龄较轻。复习文献报道的214例妊娠，高血压和/或先兆子痫发生率很高（43%）。妊娠期罕见高安动脉炎病情活动度增加，但既往损伤导致的并发症（包括动脉夹层、心衰、动脉瘤）和2个孕母死亡有报道。监测血压是必要的，但如果有锁骨下动脉病变，血压监测就有难度了。一些作者推荐常规剖腹产以避免经阴道分娩所致的用力和血压增高，但也有人并不同意这个观点。对76例白塞病妊娠进行的回顾性研究发现，35.5%患者的口腔溃疡、外阴溃疡及眼部并发症出现了恶化。妊娠期白塞病的年急性发作次数为0.49±0.72，非妊娠期的急性发作次数为1.46±2.42(p=0.018与文献中报道的29.7%的急性发作率相一致)。白塞病患者使用秋水仙碱急性发作次数趋于减少（使用者为27.9%，未使用者为45.4%，p=0.11)。妊娠期总体并发症发生率为15.8%，与之前的报道差不多，与总体人群相比也没有增高。5.产科APS（OAPS）OAPS的病理发病机制差异很大、很复杂，尚未完全了解。和aPL介导的血栓形成模式不同，诱导胎盘损伤和流产不需要二次打击。就像人类胎盘的体外研究和近期老鼠模型的体内研究中所看到的，滋养层细胞表面有大量β2GPI，能够结合aPL，特别是抗β2GPI抗体。胎盘内血栓形成并不是OAPS的全部。在母亲和胎儿方面都有非血栓机制，分别引起蜕膜和滋养层细胞功能障碍。胎盘功能障碍是由子宫内膜血管增生受抑制及滋养细胞分化/侵润减少介导的。炎症曾被认为是aPL介导的胎盘破坏的最显著特征。尤其是补体激活及沉积曾被认为是主要因素，尽管一些其他APS胎盘的报道得出了不一致结论。相反，有报道更好地证实了补体活化和/或改变与先兆子痫之间的相关性。有人提出了先兆子痫新机制的假说：aPL被合胞体滋养细胞内化，引起细胞畸变死亡，释放坏死的滋养细胞碎片，激活母体子宫内皮细胞。有人基于对OAPS发病机制的更深入理解提出了新治疗靶点的假设。针对β2GPI1区（抗1区）抗体在OAPS患者中的检出率很高。它们在妊娠并发症发生中的作用得到了临床实践数据的支持。在一项动物模型研究中，识别β2GPI的1区的重组抗体能够诱发流产及血栓形成，而非补体修饰的抗体能够预防患者抗体的前抗凝效应与前流产体效应。另一项鼠的研究显示：β2GPID1特异性的耐受性树突状细胞能够通过降低抗β2GPI抗体滴度及降低流产率来减轻APS。而在体外模型中，合成肽TIFI模拟β2GPI磷脂结合位点（5区），重建体外aPL介导的人内皮血管增生抑制作用。Toll样受体4（TLR-4）介导aPL减少滋养细胞融合及分化的病理作用。羟氯喹能够降低TLR4mRNA和蛋白的表达，并最终重建滋养细胞功能，提示该药可以用于OAPS。根据近期的一项文献回顾，aPL可见于超过10%无法解释的流产，事实上临床对aPL与流产相关性的认识可以追溯到80年代。OAPS的正式临床分类标准在1998年制定，于2004年进行了修订，主要包括复发性流产、死胎、先兆子痫和胎盘功能不全。但是，aPL在复发性流产、死胎、先兆子痫和胎盘功能不全中的真实阳性率还无法精确判定，因为各种研究的结果存在不一致。近期，国际OAPS工作组的一份报告指出：发表的研究差异太大，无法对结果进行比较。各研究的差异和以下两方面有关：缺乏统一的实验室标准（没有标准化检测aPL的方法，难以纳入三项“诊断标准”项目都做的患者）和统一定义的产科临床标准。另外，现在人们发现，OAPS可能不会被完全纳入正式的分类标准中。事实上，明显的产科病理情况也可以发生于低抗体滴度（根据定义没有达到血清标准）但有血栓的患者。产科病理情况本来只发生在高滴度aPL的患者。OAPS的治疗原来是用来抵消aPL的前血栓效应。使用阿司匹林加肝素或低分子肝素治疗证实对大部分患者有效，可能也因为肝素不止有抗凝活性。但是，一小部分女性并没有从这种“传统”治疗中获益。因此，发现高危患者以改良治疗方案显得尤为重要。根据近期的报告，高危产科情况可能与特定血清学检查结果（LA阳性或三个aPL检查都阳性）或临床状况（比如存在全身免疫性疾病或有血栓性疾病史）相关。除了高危人群外，有临床或血清学不完全OAPS的患者和自身抗体阳性但没有临床表现的患者也应加以注意。事实上，一项对持续30年的单中心研究所进行的修订发现：不进行联合治疗（小剂量阿司匹林加肝素），这些患者中出现了很多胎儿或新生儿死亡（33例中的6例），妊娠并发症（早期严重子痫前期：33例中2例），甚至母亲血栓（深静脉血栓：33例中2例）。最后，对高危患者新的治疗方法尚不清楚。另外，妊娠前3个月额外添加小剂量强的松相比传统治疗能够带来更高的活胎率。静脉注射IVIG或每周血浆置换已经成功治疗了一些高危患者。尽管这些治疗的真实关联性仍需进一步证实，其他的建议与实践模型相关。其中，羟氯喹可能是第一个因为有大量文献证实对妊娠患者的安全性而大量使用的药物。APS有一个罕见但是严重的并发症，就是灾难性抗磷脂综合征（CAPS），以多器官衰竭（由于血栓性微血管病导致多发小血管栓塞）为特征。它可能受到之前事件的诱发，其中就包括妊娠。妊娠相关CAPS少见，占国际CAPS注册病例的6%。在一项法国的回顾性系列病例报道中，共有13例CAPS妊娠女性，出现在溶血，肝酶增高，低血小板综合征（HELLP综合征）后，平均妊娠时间为26.6周。CAPS最常累及皮肤、肝、肾、心和神经。没有出现过母亲死亡。胎儿围生期死亡率为54%，主要是因为早产。平均随访4.8年，有7位患者随后再妊娠。未出现CAPS复发，但有2例发生了HELLP。处理得当与母亲的死亡率下降相关，但胎儿和新生儿的预后主要取决于CAPS发生时的妊娠时间。6.高危妊娠的并发症尽管风湿性疾病女性妊娠的总体预后得到了改善，但是一些严重并发症的风险仍然在增加。胎盘异常可能引起流产、早产、先兆子痫和宫内生长受限，因病情的严重程度及母亲情况不同而不同。因此，对这些情况最正确的认识是把它们看作妊娠并发症的延续。（图1）在过去的10年里免疫调节异常被看作是先兆子痫原发性胎盘功能异常的原因。胎盘组织对母亲而言，部分是“外来”的，胎盘有很多免疫机制能够保护胎儿免受母亲的免疫攻击。其中包括怀孕前局部Treg的免疫启动，此时母亲暴露于来自父方精液的细胞因子和抗原。Treg在妊娠的免疫适应过程中起到决定性作用。近期，有人发现特异识别父方特异性抗原的记忆T-reg在妊娠后仍持续存在，能够对同一个父亲的下次妊娠起到更好的保护作用。明显的先兆子痫是一种全身炎症和氧化压力增加、内皮功能障碍的状态，导致器官功能衰竭、抽搐，少数患者会出现死亡。妊娠期先兆子痫的主要生物标志物是抗血管增生与血管增生因素的比值。在非狼疮妊娠中，先兆子痫能够被可溶性fms样酪氨酸激酶-1升高和胎盘生长激素（促进胎盘血管生长）降低所预测。sFlt-1/PlGF比值升高也和SLE的先兆子痫相关。52位SLE妊娠中，18例先兆子痫患者出现了sFlt-1的升高（妊娠22周和32周比较）。类似的，在一项前瞻性妊娠研究中，出现先兆子痫者妊娠10-15周的sFlt-1和sFlt-1/PlGF比值都升高了。有限的关于先兆严重子痫患者的研究显示，通过血浆置换或药物干预清除抗血管生成因素能够缓解病情，为母亲提供足月妊娠的机会。母亲严重前炎症状态（以1型免疫偏倚为特征）是先兆子痫的一个典型特征。因此，探索风湿性疾病的炎症环境是否更有利于先兆子痫的发生应该是合理的。特别是近期发现的IL-33（IL-1超家族的一员）与风湿性疾病相关，通过激活它的可溶性ST2受体发挥作用，后者在先兆子痫中显著增高。sST2L可能是胎盘子痫前期大量分泌的第二多的抗炎因子（仅次于sFLT-1）。先兆子痫唯一有效的治疗方法就是分娩（终止妊娠），因此世界范围内先兆子痫都是早产的主要原因。高危女性预防性使用阿司匹林和低分子肝素有一定的作用，但作用有限。近期有人提出他汀类药物可能通过血红素氧酶途径阻断抗血管增生因子s-FLt1和sEng。英国和美国都在纳入志愿者进行妊娠期使用他汀类药物的随机对照试验。补体系统是另一个有希望的治疗靶点。还需要在更大的队列中看他汀类或补体抑制剂治疗是否有效。宫内生长受限是一种病态妊娠，占妊娠总数的5-10%。宫内胎儿生长迟滞定义为根据已知的宫内生长曲线，“胎儿无法达到它的生长潜力”。近年来，很多研究中都提到了宫内生长受限的胎盘表型，因此母亲、胎盘或胎儿的异常都可能影响胎盘生长、渗透性、灌注、转运能力和代谢内分泌功能，可能引起胎儿生长轨迹的改变，一开始是适应性机制，最后出现无法适应。正常植入是一个动态过程，受滋养细胞和蜕膜组织之间相互作用的复杂过程调节。大量研究调查了APS中胎儿母亲接口处的受累情况，发现血栓事件不能完全解释所有胎盘中的组织病理发现。而且，尽管aPL对蜕膜/内膜细胞的作用人们还知之甚少，体外培养研究显示aPL影响人类的内膜血管增生。在队列研究中，抗β2GPI与宫内生长受限发生率增加20倍相关。现在，临床医师必须注意风湿性疾病，特别是APS显著增加胎盘功能不全相关病态妊娠的风险，比如宫内生长受限和先兆子痫。因此，她们应按照程序通过子宫动脉多普勒流速测定和其他胎盘生化标志物（如sFLT-1和PlGF）来进行早期胎盘功能测定。7.怀孕前和妊娠期的治疗关于妊娠前和妊娠期、哺乳期药物治疗的问题对患者和经治医师来说都是很重要的问题。大家对肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）特别关注，因为这类药物在风湿性疾病的患者经常会用到。在体外人胎盘灌注模型中测定四种TNFi（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗和妥珠单抗）经胎盘途径的情况，发现它们存在差异。英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普能够和胎儿Fc受体结合，通过一层细胞转移到细胞内。和其他TNFi相比，依那西普结合的亲和力低，穿透细胞的能力也差。体外灌注模型显示：6个胎盘中有5个妥珠单抗通过母亲进入胎儿循环的量测不出来（以IgG作为阳性对照）。在阿达木单抗和英夫利昔单抗治疗的患者可以看到TNFi抗体从母亲进入胎儿。新生儿出生时的英夫利昔单抗和阿达木单抗水平多高于母亲浓度高，最高可达4.9倍。相反，新生儿妥珠单抗的浓度常低于母亲浓度，最多只有母亲浓度的24.4%，常低于量化下限（小于0.41μg/ml）。研究证实是因为妥珠单抗结构不同，不含Fc区，导致了其进入胎盘的量较少。妊娠期阿达木单抗的安全性得到了一项前瞻性研究的支持（2004-2013年由OTIS合作研究组完成）。74位RA女性接受阿达木单抗治疗，在妊娠前三个月至少使用一种剂量的阿达木单抗，其中超过43%在整个妊娠期都使用了该药。暴露组、疾病匹配组（80位RA孕妇）、无病对照组（218例没有自身免疫性疾病的女性）在主要出生缺陷上没有差异。（表格1）共有234个婴儿（70%存活的婴儿）接受了研究相关的体检。3组中出现3个（或以上）小畸形的孩子的比例没有差异，也没发现有差异的特定小畸形类型。各组的早产率没有显著差异，早产比例也没有差异。尽管样本量小，这些数据为需要使用阿达木单抗治疗的RA患者提供了保证。在孩子出生后的2年内进行随访问卷调查了解孩子在宫内暴露于TNFi的转归。11位有宫内暴露的孩子与9位无暴露的孩子进行对比。对这个未完成研究的初步分析发现：慢性关节炎母亲的孩子，有宫内暴露者与无暴露者进行比较，暴露组儿童出生转归良好、生长正常，对疫苗的应答正常。一些孩子在第一年出现了感染性疾病，但病程均为良性。在男性，细胞毒性和免疫抑制药物会损伤精子的生成，导致不育或精子的染色体缺陷。目前，关于男性使用抗风湿性疾病药物导致胎儿畸形的研究数据很少，无法证实或否认。大部分脊柱关节炎男性患者是在生育高峰年龄患病的。已经证实TNFi治疗脊柱关节炎很有效。睾丸处中等水平的TNF-alpha在精子的生成中起重要作用，而高浓度TNF-alpha抑制精子生成。在一项前瞻性研究中，由23位AS患者和46位健康男性对照参与，调查TNFi对精子生成的影响。在TNFi治疗前、治疗后3个月、治疗后12个月对精子标本进行分析。基线时AS患者的精子质量正常，TNFi治疗后3个月和12个月精子质量没有显著改变。加上其他两个研究，本研究提示TNFi不影响精子质量。8.咨询及妊娠规划增加妊娠成功几率至关重要。SLE女性患者如果对妊娠进行筹划，能够减少急性加重发作频率，并获得更好的产科结局。因此，系统性自身免疫疾病女性在准备怀孕前最好都要进行产前风险评估及咨询。在孕前随访中，需要对以下一系列问题进行评估以预估并发症风险：患者年龄、之前妊娠的转归、器官受累的程度、是否存在可逆性损伤、疾病活动的程度、近期急性发作情况、是否有抗磷脂抗体/症状和抗Ro/抗La抗体、目前的治疗（特别注意妊娠禁用的药物）。疾病活动度高或存在脏器（特别是重要脏器如肾、肺和心脏等）重度可逆性损伤，不推荐怀孕。妊娠期禁用的药物在怀孕前必须停用，换用安全的药物。但是，妊娠前的任何治疗改变都要至少持续2-3个月以保证新的联合治疗方案能够维持缓解。一定要记住：绝对不能因为妊娠或计划怀孕而停用羟氯喹，因为它对妊娠安全，而停药后会出现严重的狼疮急性发作。怀孕前随访发现疾病活动必须进行治疗。如果需要的话可以使用适合妊娠的治疗药物，如甲强龙冲击、中小剂量强的松、羟氯喹和硫唑嘌呤等。一旦病情控制至少3个月后，女性可以试着怀孕。但是，疾病严重活动（比如狼疮肾炎、神经精神狼疮、累及重要器官的血管炎、硬皮病肺病）应使用CTX或MMF进行强化治疗，怀孕应推迟到缓解后至少1年。肾炎患者的治疗目标是达到正常肾功能，没有明显蛋白尿，或24小时尿蛋白至少小于1g。然后要开始进一步治疗方案的改变以保证妊娠期能够使用的药物可以很好地控制病情。另一方面，如果系统性自身免疫病患者使用羟氯喹、小剂量强的松或根本没有使用强的松，也没有使用其他允许用于妊娠期的药物，在怀孕前随访中不需要改变治疗方案，因为存在诱发疾病活动的风险，还不会获得任何好处。所有既往有肾病的女性都应在妊娠的前3个月之内开始给予小剂量阿司匹林，直至分娩，以降低先兆子痫的风险。同样的，有抗磷脂抗体的女性也应给予足量的预防先兆子痫和血栓的药物，应注意她们的免疫和临床情况，并结合最新的指南。胎盘超声检查是先兆子痫及胎盘功能不全的预测因素，应提前进行规划。风湿科医师应对女性患者避孕有足够的重视，特别是在给育龄女性患者开具了甲氨蝶呤、来氟米特、MMF和CTX等有潜在致畸作用的药物后。患风湿性疾病的女性有很多有效的避孕方式，不能让患者以为有风湿病就无法进行避孕。长效避孕如宫内节育器和植入性孕酮，能够提供有效的避孕效果，让患者和医生能够在疾病稳定和只使用安全药物的情况下筹划怀孕。系统性炎症性疾病的女性患者进行成家和生育筹划的时候要和经治医师商量。两个对欧洲和美国风湿科和胃肠科医师所进行的在线调查显示：49-65%的医师自诉有和育龄患者探讨成家和生育计划。在所有的专业中，有和患者探讨成家和生育计划的医生中不到一半与患者经治的全科医生探讨这个问题。超过60%的患者诉她们关于成家和生育计划的问题在和医生见面时没有解决清楚。很多患者都出现过不同的医生所给的成家和生育计划不一致的情况，说明不同医生之间的交流很差。这些数据显示有效的孕前咨询是处理慢性病妇女妊娠的第一步。9.结论对风湿病患者，无论男女，生殖问题（包括怀孕和妊娠）都是重要的事情。随着危险因素认识的提高和跨学科的合作，患风湿性疾病的女性能够进行成功的不孕治疗并获得成功的妊娠。处理妊娠期狼疮并发症和APS都有了新的治疗方法。随着应用TNFi治疗妊娠患者经验的增加，对于想要孩子的患者，有指征时可以考虑使用。怀孕前咨询和风险评估仍然是达到良好妊娠预后的关键第一步。图1、流产、宫内生长受限和先兆子痫的发病机制（根据Redman和Sargent2010年修订的版本)。妊娠前期的免疫启动是在1期免疫接受后。免疫调节功能下降可能导致胎盘功能差，随后引起全身炎症。先兆子痫被看作是之前的延续。在早期，这种延续表现为流产至正常妊娠，而在晚期，主要是炎症、母亲临床并发症（妊娠期高血压至轻度先兆子痫、严重先兆子痫）。母亲的身体因素是各个时期胎盘的发生及预后的原因，也可能和先兆子痫女性随后心血管疾病风险增加有关。小结风湿性疾病因为自身免疫或疾病相关不孕不育问题导致生育孩子数量减少。对于患风湿性疾病合并不孕的女性，高级辅助生殖技术使生育孩子成为可能。风湿性疾病常见母婴疾病，与怀孕时的特定血清学、疾病严重度及怀孕时的疾病活动度相关。胎盘异常可能导致流产、早产、先兆子痫及宫内生长受限，取决于疾病严重程度及母亲因素。一些生物制剂能够用于治疗妊娠前和妊娠期的炎性关节炎、系统性狼疮和血管炎。对婚育规划的综合咨询包括：风险评估，避孕意见，支持妊娠筹划的治疗方案调整。参考文献1.stensenM.etal.Stateoftheart:Reproductionandpregnancyinrheumaticdiseases.AutoimmunRev.2015May;14(5):376-86.

——一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究摘要：目的：检验肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂（阿达木单抗）治疗难治性手OA患者（对止痛药物及NSAIDs治疗无效）的疗效。方法：这是一个随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究。将患者随机分入阿达木治疗组（阿达木40mg每2周皮下注射1次）和安慰剂组（安慰剂每2周皮下注射1次），监测6个月。主要终点为视觉模拟评分（0-100mmVAS）改善（治疗6周评分与基线评分差值）超过50%者的百分比。次要终点包括：疼痛关节数、肿胀关节数、晨僵持续时间、医患总体疼痛评估、手OA功能指数以及止痛药物使用量。对接受至少1次药物注射的患者作平均主要终点测量值分析。结果：共纳入99位患者，对其中85位患者作了随机分组。37位安慰剂组患者和41位阿达木组患者至少注射了1次药物，在治疗第6周对两组患者做主要疗效终点评估。这些患者平均年龄62岁，85%为女性，基线时的平均疼痛程度为62mm。在治疗6周时，35.1%阿达木组患者和27.3%安慰剂组患者疼痛缓解不少于50%（RR1.12,95%可信区间CI0.82-1.54；p=0.48）。两组在所有的次要终点上没有统计学差异。两组的不良反应事件发生率相似。结论：阿达木单抗治疗难治性手OA患者疗效并不优于安慰剂。

关键词：欧洲抗风湿联盟（EULAR），2015，年会，介绍2015年6月9日至13日，欧洲抗风湿联盟（EULAR）年会在历史悠久的意大利罗马召开。本届大会参会人数多达一万余人，来自欧洲、美洲和我国的风湿病和其他学科相关人员以及风湿病病友的代表出席了会议。大会收到论文摘要几千篇。还颁发了包括研究论文奖等奖项，以表彰在风湿免疫学领域作出卓越成就的研究者。本次大会的内容涵盖风湿病临床、基因组学、细胞因子和炎症介质、儿科风湿病等。内容丰富，亮点纷呈。从类风湿关节炎（RA)、系统性红斑狼疮、脊柱关节炎到血管炎等均有涉及。本次会议沿袭了2012年以来的一些新的形式和专场，如“WIN”（whatisnew）（新进展），“HOT”（howtotreat）（如何治疗），以及“基础和转化医学”等内容，临床技能训练也很受欢迎。十个“HOT”，紧扣临床此次年会推出“HOT”10，共17个发言，内容涵盖系统性硬化症、痛风、肌炎、骨质疏松、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、类风湿关节炎、类风湿关节炎心血管危险因素、结节病、儿科风湿病等。“HOT”10对这些领域做了深入探讨，并提出了展望。本文将随后进行详细探讨。面向同道，临床研究仍是主角在临床方面，生物制剂仍是本次会议的热点之一。众多大小会议都均报告了生物制剂在风湿性疾病中应用的新经验、新研究。比如，肿瘤坏死因子α抑制剂(TNFi)算得上是风湿界的老药，但会上也报道了不少新认识。为此，本届大会还开辟了专门有关的生物制剂报告专场及相关壁报。此外，在临床基础方面，医学免疫学和基因组学的研究也显得炙手可热。健康教育依然亮点多多健康教育可以说是历来EULAR年会的亮点。今年重点推出了《EULAR炎性关节病患者健康教育推荐》。专门为患者代表举办的讲座也别具一格，题目有《通过个案影响政策制定者的医疗保健政策》、《风湿病人的生育、避孕和妊娠》等。会上的展馆展出了多个风湿病科普读物或宣传单。“壁报游（PosterTour）”也热火朝天本次会议除邀请众多国家的著名学者作专题报道外，“壁报游（PosterTour）”活动也开展得热火朝天。壁报作为直观的学术交流形式，内容丰富，重点突出，图文、图表并茂，制作十分精美，从外观设计、内容撰写均极富有吸引力，成为实现良好学术交流的重要保证。“HOT”10：1雷诺现象和系统性硬化的治疗【1】系统性硬化（SSc）以自身免疫、血管病及不同程度的炎性纤维化为特征。早期治疗效果最好。因此需要筛查血管并发症高危患者。一些观察性研究已经清楚阐述了血管并发症的危险因素，如肺功能下降、高浓度抗血管紧张素、抗内皮素受体抗体以及NT-proBNP值增高能够预测肺动脉高压（PAH）。建议积极治疗早期PAH将其肺动脉压降低，希望在病理生理研究取得进展，能够开发更多药物。SSc对免疫抑制剂治疗的效果不如SLE或混合性结缔组织病，但是能够降低纤维化的体征，改善皮肤硬化、肺功能参数及HRCT表现。很多新的治疗方法在预实验中获得了很好的结果。然而，一些疾病表现如关节炎、挛缩、严重胃肠受累或钙化依然不好治。SSc因其可能致死、致残，仍需要进行有效治疗。因此，需要良好的治疗中心、注册、多学科合作及临床试验。像欧洲硬皮病试验研究组（EUSTAR）或DeSscipher对于进一步了解疾病和自然病程都有所裨益。2.1EULAR更新RA并心血管疾病诊治的推荐意见【2】RA(或其他炎症性关节病)患者心血管风险增加，RA增加的风险和糖尿病差不多。因此，2009年EULAR工作组推荐RA患者筛查心血管危险因素并进行心血管风险管理。但是其中的一些数据缺乏大样本前瞻性研究的支持，为此，EULAR工作组对2009年的推荐做了一些修改。他们通过对近期发表的RA特异性心血管风险预测模型进行回顾获得初步结果：1）验证RA特异性心血管风险的模型还未发表，因此仍然推荐对现有的风险模型进行校正。2）有些建议认为（影像）生物标志可改善风险预测模型。但是，实际工作中存在一定困难，难以实施。不推荐在生物制剂治疗前进行心脏彩超筛查。3）他汀类药物对于RA患者的疗效与非RA对照相当。他汀类药物并不影响利妥昔单抗疗效。4）运动应作为RA治疗的一部分，既能降低心血管风险又能改善疾病预后。5）现在有更多的证据显示强直性脊柱炎（AS）和银屑病关节炎（PsA）患者的心血管风险与RA差不多。因此从这点看炎症性关节病的心血管风险模型应该差不多。系统性炎症增加了心血管风险，需要恰当地控制疾病活动度以降低心血管风险。6）现有的证据不支持RA患者存在非甾体抗炎药（NSAID）与CVD的强相关。不推荐在炎症性关节病患者使用阿司匹林作为心血管事件的一级预防。2.2EULAR关于临床实践中报告、检测和筛查慢性炎症性风湿病特定合并症危险因素的思考【3】在处理慢性炎症性风湿病患者时，合并症的影响越来越重要。它的重要性不仅在于患者年龄的增加，还在于一些合并症（如心血管疾病）的疾病本身或其治疗。在EULAR领导下，成立了一个由风湿科医师、流行病学专家、保健医务人员和患者组成的工作组。这个工作组需要明确指定工作的目的，包括目标人群、要选择的合并症、报告/检测/预测这些合并症的方法。使用的方法学包括系统性文献研究和共识方法。工作组在以下方面形成共识：目标人群定义为慢性炎症性风湿性疾病患者，如RA、脊柱关节炎（包括PsA）、结缔组织病（如SLE）、微晶体性多关节病。同时也讨论了纳入多关节病的考虑。背景定义为治疗流程将用于风湿科医师的日常诊治实践中，对保健医务人员（如护士）也适用。探讨了以后可以用于患者的流程（如自我管理合并症问卷调查）。入选的合并症包括心血管疾病、恶性肿瘤、感染、骨质疏松、胃肠道疾病和抑郁。对于每个合并症，都提出以下问题：如何报告特定的合并症（如乳腺癌）？如何检测特定的合并症（如乳腺癌的乳腺超声）？如何预防合并症（如心血管疾病的高血压）？最终的流程将以一种容易在日常实践中实施的形式颁布。2.3EULAR更新PsA管理的推荐【4】2012年EULAR已经发表了PsA管理的推荐《PsA药物治疗推荐》。自此，新的银屑病关节炎治疗方案及新的作用模式的药物已经得到批准或评估。2015年，一个EULAR工作组在这些新数据的基础上对PsA处理推荐进行了更新。他们做了系统文献回顾。随后根据文献回顾及33位工作组成员（包括2位患者及2位保健专家）的专家意见修订了推荐意见。更新的推荐包括5个首要的原则和10个推荐，包含药物治疗方案，从抗炎症药物到传统合成DMARD，再到生物DMARD，无论它们的作用机制如何，PsA的关节表现和关节外表现均有考虑，但主要还是肌肉骨骼受累情况。这些推荐旨在以证据和专家意见为基础，为风湿科医师、患者和其他相关人员提供PsA药物治疗和达到良好预后治疗策略的共识更新。3.1结节病：一种病因不明的系统性疾病【5】结节病是一种以非坏死性肉芽肿为特征的系统性疾病，几乎累及每个器官。诊断需要排除其他肉芽肿性疾病以及临床表现相似的疾病。完善的鉴别诊断包括感染、自身免疫病及职业病。炎症病灶和肉芽肿可能出现自动缓解或持续转为慢性病，并最终出现纤维化导致永久性器官损害。免疫病的发病机制和很多细胞因子网络的失调有关。这些病理机制依赖遗传背景。已经有很多文献阐述了与结节病易感性及遗传表型-表现型相关的变异基因，不久的将来有望实现个体化治疗。疾病症状通过系统性治疗或强的松龙治疗后细胞因子下调，组织学病灶可能完全消失。但是，糖皮质激素抵抗病例，需要使用免疫抑制方案，包含泼尼松龙和一种免疫抑制药物或肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）单克隆抗体进行治疗。3.2复发性多软骨炎的治疗管理【6】复发性多软骨炎（RP）是一种罕见病，表现为复发性炎症，在一些病例表现为破坏性改变，累及耳、鼻、喉和气管支气管树软骨的破坏。但是，发病初期关节炎是最常见的表现，超过一半的患者没有软骨炎的表现。随后出现的软骨炎让那些表现为不明原因多关节炎、眼炎或皮肤、听前庭表现的患者得到了正确的诊断。三分之一的RP患者同时合并其他自身免疫性疾病。RP的发病机制涉及识别软骨抗原的自身免疫应答，出现软骨基质被蛋白溶解酶破坏。诊断依据临床表现，使用Michet’s标准可能获益。抗胶原蛋白II和抗基质蛋白1抗体既不敏感也不特异，都不能用于诊断。除了查体和实验室检查，用力呼气CT、MRI、多普勒心脏超声和肺功能检查也有助诊断。支气管镜可能有助于诊断但有时可能加重已有的呼吸功能不全。RP的治疗没有标准化方案。治疗药物应根据患者的不同疾病活动度及严重程度来制定。糖皮质类固醇治疗是RP治疗的基石，大部分患者需要长期使用。免疫抑制剂用于严重呼吸系统或血管受累的患者以及那些甾体抵抗或甾体依赖的患者。甲氨蝶呤通常有效，CTX用于严重病例。生物制剂用于部分病例治疗，疗效不尽相同，很多患者出现了感染，其中有一些患者是致命感染。4临床实践中如何治疗严重痛风？【7】事实上还没有严重痛风的明确定义，一些命名和严重痛风有关，但并非明确定义：严重痛风、难治性痛风、慢性痛风石性痛风、治疗失败痛风。少数的文章将严重痛风定义为：痛风性关节炎大于4个关节或者大于等于1个不稳定、复杂、严重的关节痛风或痛风石；或频繁单关节炎发作、大量痛风石、关节破坏和肌肉骨骼残疾或大于等于5个痛风石和/或皮内痛风石。基于此，作者将严重痛风定义为大于等于5个痛风石、频繁复发和慢性结构性关节破坏。风湿性疾病的目标治疗定为：缓解、预防结构破坏和提高生活质量。大部分风湿病医师都认为大部分痛风患者如果在发病初期得到恰当治疗都能达到以上3个目标。由此看来，严重痛风的最常见原因是长期不恰当治疗导致不可逆性改变。目标：严重痛风的治疗应当和一般痛风一样，尽管一些特征需要探讨及改变。慢性痛风治疗的目标是血尿酸（sUA）小于6mg/dl，而严重病例是降至小于5mg/dl，甚至是小于4mg/dl。别嘌醇剂量不恰当和肾功能：很多严重痛风患者治疗使用的别嘌醇剂量必须严格根据肾功能进行调整，以预防别嘌醇过敏综合征（AHS）。仅近10年里，一些作者同时指出较大使用剂量能够安全用于痛风患者，并且这是痛风和肾功能改善的决定因素。AHS和亚洲HLAB*5801相关，但并不与其他人群相关，推荐小剂量开始，谨慎增加剂量。需要大剂量别嘌醇，丙磺舒也可合用。同样的，非布司他和普瑞凯希也可以作为辅助治疗。在一些国家有苯溴马隆，效果也不错。别嘌醇过敏：作为首选药物见于大约5%患者。出现别嘌醇过敏则改用丙磺舒，需要时加用非诺贝特或氯沙坦。如果无法控制急性发作或消除痛风石，可以考虑进行别嘌醇脱敏。以极低的剂量(50μg/日)别嘌醇作为初始剂量，并谨慎增加剂量，需要大约3个月时间达到100mg/日的剂量。其他的治疗选择包括非布司他或普瑞凯希。长期使用糖皮质激素治疗痛风获得改善在很多国家，糖皮质激素的不恰当使用是严重痛风的一个最重要病因（要么是开错处方，要么是病人自己给自己开药）。在一些国家，糖皮质激素不是处方药，并且非常便宜（比NSAID便宜），患者频繁使用糖皮质激素治疗急性发作，但是不使用降尿酸治疗。因此，他们频繁急性发作，发作时症状严重，每次都需要更大的剂量。当病人就诊风湿科时，很多都已经出现了继发性Cushing综合征，伴有其它的代谢并发症。作为治疗目的，可以使用等效剂量强的松，并缓慢减停（平均时间8个月）。同时给予患者别嘌醇，必要时加用秋水仙碱和抗生素，一些患者需要住院和手术。需要确立手术的指征，在临床实践中，只有痛风石并发感染、肌腱、血管或神经受压相关时才进行手术治疗。严重痛风与低教育和社会经济水平相关，健康保健受限、自行开药治疗以及使用替代治疗。导致严重痛风患者治疗效果欠佳的原因有很多：医师不重视痛风，没有给予最佳治疗方案；患者不按照治疗方案执行；一些国家的卫生部门对痛风影响健康不够重视。5.1影像在RA中的额外价值【8】放射学检查在几十年前曾是评估RA的主流影像学检查，但是它发现结构破坏的能力有限，只能发现骨侵蚀及关节间隙狭窄，无法直接发现肌腱或韧带的破坏，也无法直观地看到引起组织破坏（滑膜炎、骨炎、附着点炎、肌腱滑膜炎或肌腱炎）的炎症表现。放射学对病情改变也相对不敏感，一般需要6-12个月才能看到可靠的进展。MRI对骨侵蚀及软骨丢失更敏感（相比放射检查），因此能够在疾病的更早期发现患者的骨侵蚀表现，并让患者获得更早的治疗。MRI能够在最短3个月内发现骨侵蚀和软骨丢失的进展，并在发病2周就可发现滑膜炎和骨炎。超声也能更敏感地发现骨侵蚀（相比放射学检查），并能直观显示滑膜炎和肌腱滑膜炎或肌腱炎。复合的疾病活动度测量值，如DAS28，SDAI和CDAI能够反映治疗的效果，但它们常无法发现那些符合临床缓解标准但结构持续进展的患者。MRI及超声因此可以作为患者目标治疗的辅助评估方法。5.2肌炎：研究正确的治疗方案【9】成人特发性炎症性肌病（IIM）的临床表现各异，以肌肉的炎症和进行性肌无力为表现。IIM包括多发性肌炎（PM）、皮肌炎（临床无肌病）、非特异性或重叠性肌炎（NSM/OM）、坏死性自身免疫性肌病（NAM，亚急性起病）以及慢性阵发性包涵体肌炎（IBM）。口服大剂量强的松(1-1.5mg/kg)是治疗急性、亚急性IIM的主要治疗药物。通常治疗4-6周后开始减量，在1-1.5年减停。长期治疗可以导致明显的副作用，在减量的过程常发生复发。每月地塞米松冲击治疗可作为替代治疗，因为效果相当，但患者的副作用要更小。免疫抑制药物，如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤常用于复发的治疗，作为无甾体药物的方案或快速进展的病例。但是没有试验显示哪一种药物优于另一种药物。对于难治性或严重病例，可以考虑静脉用免疫球蛋白（IVIG）、静脉用甲强龙、利妥昔单抗或依那西普，尽管证据不是很确切。最近报道了一种治疗IBM的潜在新药。单剂量静脉注射bimagrumab能够增加8周时的大腿肌肉容积，随后观察的24周可见改善肌力和功能的趋势。6.1幼年特发性关节炎和其他儿科风湿病【10】幼年特发性关节炎（JIA）患者的治疗在于直接治疗潜在的炎症、预防并发症（如关节破坏、功能丧失）和减轻疼痛。治疗旨在使用最小毒性的药物诱导和维持缓解。JIA的主要是抑制炎症及免疫反应，包括NSAID、皮质类固醇、DMARD和生物制剂。全身使用皮质类固醇是最有效的抗炎症药物，依然发挥着重要的作用，特别是作为特定JIA亚类（如系统性JIA、多关节炎严重类型伴功能受损和慢性葡萄膜炎对口服治疗无效）。使用皮质类固醇治疗系统性JIA的指征包括：无法控制的发热、症状性浆膜炎、严重贫血和巨细胞活化综合征，而多关节炎患者皮质类固醇常以小剂量短程应用作为桥治疗（在DMARD治疗完全起效前发挥作用）。注射长效皮质类固醇直接作用于炎症关节是儿童单关节炎的标准治疗，有时也用于多关节病患者等待DMARD起效的桥治疗。DMARD治疗的目标是达到并维持疾病不活动，然后停用其他治疗，如NSAID和皮质类固醇。MTX是一种治疗JIA安全有效的药物，是最常使用的DMARD。对广泛单关节炎和多关节炎的患者效果最好，可能有改善病情的效果，延缓疾病的放射学进展。停用MTX后高达60%的患者出现疾病急性发作，对于患者何时能够停用药物还没有肯定的结论。TNFi是JIA患者最常使用的生物制剂。总体上，生物制剂用于MTX最大耐受剂量治疗3个月效果不佳或不能耐受MTX的患者。因为生物制剂起效速度更快，比MTX的效果更佳，也可以考虑在MTX治疗同时或治疗前使用生物制剂，尤其是伴严重多关节炎和颈椎受累的患者。目前，还没有明确证据显示JIA患者应治疗多久，何时可以停止。总体上，建议生物制剂的治疗应缓慢减量，不推荐完全停止所有的治疗（比如患者应至少保留MTX）。现有的证据提示高达70%通过药物治疗达到临床缓解的JIA儿童在停药3年内疾病复发。6.2遗传性胶原病【11】遗传性胶原疾病（如骨发育不良（OI）和Ehlers-Danlos综合征）包含一组临床和遗传学各异的疾病，临床表现交叉重叠，主要累及肌肉骨骼，也累及心血管、眼、耳和皮肤系统。对于很多本病患者，肌肉骨骼是主要的临床问题，常导致生活质量下降。总体上，缺乏治疗本病的循证方法。OI（主要以不同程度骨脆性增加和复发性骨折为特征）患者目前的治疗方法是依靠康复、骨科矫形、二膦酸盐治疗等多学科方法。Ehlers-Danlos综合征由一组表现差异很大的遗传性结缔组织病组成，主要特征是关节松弛、皮肤伸展过度以及软组织变脆。关节松弛可以是局限性的或全身性的，容易出现关节不稳定和复发性关节脱位。其它主诉包括肌力、本体感觉下降、不敢运动、日常活动受限。这些问题的处理主要是物理治疗和辅助器械（如项链和颈托），矫正手术应放在上述方案之后。这些患者慢性播散性疼痛常见，处理困难，患者可能出现身体和精神社会层面的残疾。常需要多学科方法，包括物理治疗、疼痛药物和认知行为治疗，根据患者的需要制定。7RA的现代管理原则【12】RA的管理就是制定一个明确治疗目标。该病以前被看作是一种可能导致严重残疾、治疗也很困难的疾病。在过去20年里RA的治疗显著进展，但是为所有需要治疗的患者制定一个最佳的治疗还是很困难，需要考虑可以接受的不良反应和合理花费。治疗目标从达到特定程度改善发展到疾病活动的缓解、终止进展、保持功能并确保生活质量及患者的依从性。一些人甚至开始考虑预防。在疾病早期越来越多证据倾向于传统DMARD联合糖皮质激素（诱导缓解为目的）以达到良好的效果及安全性。该方法在临床实践中证实是可行的。生物制剂联合传统DMARD对早期RA有效，但因经济问题受限，而且目前还没有足够的预后标志物指导个体化治疗选择。关于生物制剂减停的研究越来越多，最终将会找到更好的标志物指导临床实践。目前，应使用便宜药物早期强化治疗方案，核心策略是让患者更早就诊风湿科医师，进行药物联合，和患者一起制定方案，制定清晰明确的目标，优化治疗随访、改善依从性，并让患者回归“正常”。改良糖皮质激素、证实MTX是一种锚药物、不同作用机制的生物制剂都是实现这些目标的重要进展。所有的生物制剂和MTX联用时都能够达到更好效果。对于传统DMARD治疗效果不佳的患者，还无法排出顺序哪种生物制剂效果更好或者说哪种生物制剂应作为首选，第一个生物制剂无效应更改为哪种生物制剂。现在有了很多可以使用的生物制剂，治疗效果的差异可能更多地在于如何使用这些药物：设定恰当的治疗指征、恰当的预后评估以及预防和治疗副作用，并注意预防合并症。EULAR制定了一些临床实践推荐，但现在的问题在于如何推广。使用验证的结局测量值有助提高护理，但不只是盲目地使用DAS评分随访病人。不能忽视肌腱疾病导致严重残疾或足部疾病负荷的情况。虽然已经获得了重要的进展，但是我们能够做得更多。如何将现有的RA治疗观念和成果推向全世界就是亟需解决的问题。8.1如何治疗管理骨质疏松【13】骨折的病因是多因素的，包括骨脆性增加以及跌倒风险增加。在骨脆性方面，最终途径是骨转化和骨量的程度和平衡、结构分布和重构骨的质量。治疗骨质疏松意味着预防高危骨折患者发生原发或继发的骨折。骨折预防可以归纳为五步法：第一步：哪些患者需要进行骨折风险评估？这些患者包括：近期骨折（在骨折“联络服务”的背景下增加评估）、患病患者（炎症性风湿病）和使用明确增加骨折风险的药物（如糖皮质激素），以及其他骨折风险因素累积值增加的患者。第二步是风险评估，骨密度测定、脊柱成像及根据FRAX和Garvan流程评估现有的危险因素都可以。一旦患者确定是骨折高风险，第三步就是使用病史、临床检查和实验室检查对潜在疾病进行鉴别诊断。第四步，药物治疗包含改善患者生活方式、预防跌倒、保证充足的钙和维生素D摄入，并探讨用药的可能性。用药是基于上述骨折预防的范围（脊柱、非脊柱和髋关节骨折）、用药途径（口服、皮下注射、静脉注射）和用药频率（每日一次至一年一两次）以及用药安全性。抗吸收药物（二膦酸盐、狄诺塞麦等）能够减少骨吸收，是骨折预防的主要方法。对于严重骨质疏松的患者或者使用足量抗吸收药物治疗的情况下仍出现新发骨折，或骨重构差的患者（如糖皮质类固醇骨质疏松、使用重组人PTH片段特立帕肽抗骨代谢治疗）应考虑使用。第五步是随访检查患者的依从性、药物耐受性及药物疗效，并确定治疗疗程。有望成为新的治疗选择的方法包括odanacatib、cathepsin-K的特异性抑制剂、破骨细胞的主要胶原酶（正在进行III期临床试验）以及抗sclerostin抗体（刺激骨形成，正在进行II-III期临床试验）。8.2如何治疗管理OA【14】OA是一种临床表现差异很大的疾病，主要累及膝关节、手和髋部。OA患者人群数量很多。目前OA的治疗主要集中在缓解症状如疼痛、僵直和残疾。非药物干预（如教育、运动治疗和辅助技术、减肥等）和药物干预（如对乙酰氨基酚和口服NSAIDs）都在进行上述作用的研究，并取得治疗有效的证据。探讨改善OA病程药物的历程已经有很多年。新的研究发现不止软骨丢失能够作为治疗靶点，关节其他组成部分也能作为治疗靶点：软骨下骨和滑膜。尤其是软骨下骨和滑膜炎为治疗开启了新的可能。目前正在研究改善病情活动度的治疗方法。9如何治疗血管炎【15】血管炎是一组由各种血管炎症性疾病组成的疾病，以异质性和临床、病理及表现的重叠为特征。大部分血管炎的病因不明。根据病理和免疫特征，血管炎根据累及大、中、小血管分为3大类。早期诊断及尽早使用免疫抑制药物往往难以做到。因为血管炎发病率低、临床表现复杂、快速及无法预测的病程，以及缺乏确诊的实验室检查。而且，获取合适的组织进行组织学检查并非都能做到，因此特征性临床特征作为替代标准。在使用免疫抑制剂治疗前，系统性血管炎是一种无法治疗的致命性疾病。在随机研究中使用糖皮质激素以及免疫抑制治疗方案，该病的预后及生存率获得改善。使用生物制剂的研究显示能够获得进一步治疗改善，比如利妥昔单抗能够获得ANCA相关血管炎的持续缓解。根据研究及其他报道，各国和国际的血管炎治疗推荐都进行了修订。目前免疫抑制剂治疗的选择已经显著改善了血管炎的预后，目前的主要问题是慢性病程、复发性及并发症。因此，依然需要更安全、有效的目标治疗方案。10.1如何治疗管理银屑病关节炎【16】PsA的治疗和管理常有难度。诊断晚、肌肉骨骼特征各异（包括关节炎、附着点炎、指炎及中轴受累）、骨骼外表现包括银屑病、甲萎缩改变、葡萄膜炎）和合并症（尤其是代谢综合征）使得选择最恰当治疗前对每个患者进行细致的评估显得尤为重要。简单的采用其他疾病（如RA）中建立起的预后测量值是不够的，而这个领域持续发展，应该开发银屑病关节炎特异的评估工具及结局测量值。本部分将回顾可以用于临床的工具及结局测量值。我们将介绍一种同时计算最小疾病活动度（MDA）和复合银屑病活动度指数（CPDAI）的工具，它是一种新的、可以自由使用的、以网络为基础的工具。另外将回顾新的治疗指南及流程图，包括目标治疗指南。最后，因为相当比例的患者无法达到目标治疗，本次会议将着眼未来，探讨如何开发可能有助确保PsA患者获得最安全有效药物（按照时间疗效的模式）的遗传和生物标志物。10.2如何治疗AS【17】人们为了更好地根据临床表现和MRI上的炎症（没有结构破坏）诊断AS，产生了中轴脊柱关节炎（axSpA）的概念，后者包含2种疾病，即放射学阴性axSpA（nr-axSpA）和AS。但是近期的研究证实：根据骶髂关节放射平片清楚区分符合中轴脊柱关节炎的患者是nr-axSpA和AS还是很困难。ASAS/EULAR的处理推荐过去主要集中在AS，但可以扩展到整个axSpA疾病谱。最近，脊柱关节炎的目标治疗推荐已经涵盖到了整个中轴脊柱关节炎疾病谱。患者教育、物理治疗和运动是疾病管理的重要方面。药物治疗中NSAID作为一线的治疗药物。如果炎症性背痛是主要的症状，单用NSAID治疗能够让一部分患者得到症状缓解。需要注意的是，NSAID要多试几种，因为不同患者可能存在应答和耐受性的差异。对于NSAID治疗效果不佳的中轴脊柱关节炎患者，TNFi是二线的治疗药物。根据ASAS40应答标准，使用TNFi患者大约有40-50%的良好临床应答率。TNFi治疗后约有20-30%的患者实现缓解。虽然没有头对头的比较，但是也没有证据证明不同TNFi治疗中轴症状存在疗效差异。如果有客观的炎症证据（如CRP增高或MRI炎症）时TNFi效果最好。病程较短或年龄较轻是治疗应答效果好的重要决定因素。TNFi也能够有效治疗中轴脊柱关节炎的附着点炎、周围滑膜炎、指炎并降低虹膜炎的发生率。传统DMARD治疗SpA中轴炎症效果不好，但能够有效治疗外周滑膜炎，其中柳氮磺吡啶首选。中轴脊柱关节炎的最终治疗目标是临床缓解，清除炎症可能是达到这个目标的一个重要因素。TNFi是否也抑制脊柱新生骨赘形成还不清楚，无对照的观察性研究显示：在TNFi治疗后4年可能有这种效果。同样还不清楚NSAID是否延缓持续进展患者的放射学进展，因为不同的研究得出了不同的结果。小剂量NSAID在中轴脊柱关节炎的治疗中没有地位，但短期使用大剂量可能有效（只是专家意见）。对于NSAID和TNFi治疗效果都不好的患者只能选择止痛药。其他的生物制剂，如ustekinumab（以IL12/23为靶点）和secukinumab（以IL-17为靶点）都有人做了研究，得出效果不错的结论。因为临床试验计划（3期临床试验已经完成了）已经推进了，secukinumab可能是下一个被批准用于治疗AS/中轴脊柱关节炎的非TNFi生物制剂。除了以上“HOT”10，这里将主要介绍生物制剂的重点报告。1.鼠RA模型中应用alarminS100A9配体进行体内光学成像【18】alarmin蛋白家族成员是启动和加剧炎症应答（如关节炎）的关键分子。血清和滑膜液中的S100A8/S100A9（MRP8/14）水平增高与RA和PsA的疾病活动度相关。德国学者通过动物试验发现：相比非特异性的ProSense750S100A9配体，CES271-Cy5.5的信号/噪音比更好。而且血清和组织学的数据得到了与S100A9表达相似的数据（以成像数据进行比较）。该示踪标志物能够为RA患者的局部炎症活动度诊断提供新的荧光成像方法。2.RA妊娠患者使用生物制剂不增加致畸风险【19】目前的观察性研究数据显示生物DMARD能够安全应用于RA患者直到妊娠或考虑妊娠。但是对于在妊娠前3个月停用生物制剂的妊娠RA患者，其病情、高疾病活动度（如糖皮质激素应用）的治疗对出生结局的影响等都不是很清楚。德国学者对德国生物制剂注册RABBIT中报告的妊娠事件和这些妊娠事件的结局进行分析，结果发现：在1715位年龄≤45岁的女性RA患者中，共报道了78位患者的95次妊娠。在怀孕时，51次妊娠暴露于生物制剂（26例依那西普，10例阿达木单抗、4例托珠单抗、4例赛妥珠单抗、3例利妥昔单抗、2例阿巴西普和1例戈利木单抗）。44例患者在怀孕时没有使用生物制剂，9例是从来没用过生物制剂，35例在怀孕前至少停用生物制剂4周（利妥昔停用6个月），10例使用依那西普、9例阿达木单抗、2例托珠单抗、1例英夫利昔单抗、13例利妥昔单抗。不同药物的自发性流产的发生率相当，在总体人群发生率的范围内(～15-20%)。诱导的流产见于95例妊娠中的4例（一例是因为21三体伴心脏缺陷）。超过三分之一（37%）怀孕时使用生物制剂的患者也在随后的妊娠中使用了生物制剂和/或≥10mg/d糖皮质激素。所有的早产均发生在糖皮质激素≥10mg/d时。有限的妊娠样本中证实妊娠期患者使用生物制剂治疗不会增加畸形和其他有害结局的风险。3.在严重感染后停用生物制剂增加败血症及死亡的风险【20】德国学者的另一个研究对RA患者严重感染后使用生物制剂对败血症和死亡率的影响进行探讨。他们使用了德国生物制剂注册RABBIT（RA：生物制剂治疗观察）中的严重感染数据。严重感染结局为：1、没有并发症；2、严重感染后出现败血症(≤30天)；3、严重感染后死亡(无败血症≤90天)的患者也进行了调查，作为竞争性风险。他们还进行了多变量回归同步评估败血症和死亡的风险（考虑年龄、性别、物理功能、合并心衰或肾病、糖皮质激素和DMARD）。生物制剂分为TNFi（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗）和其他DMARD组（阿巴西普、利妥昔单抗、托珠单抗）。在伴肺炎亚组(N=298)患者进行敏感性分析，并只给予未使用生物制剂的患者使用传统合成DMARD。通过应用反复重抽样技术对试验结果的推广进行测试。结果发现：共有135位患者发生败血症，53位在未发生败血症的严重感染后90天内死亡。严重感染时，生物制剂治疗者比传统DMARD年轻3.8岁(p<0.01)< span="">，而慢性肾病发生率较低(12vs.16%,p>0.13)。两种DMARD治疗组在病程、DAS28、物理功能或心衰频率上没有差异。出现败血症的粗相对危险度(用bDMARDvs.不用bDMARD)为0.6(CI:0.3;0.9)。但是传统DMARD治疗组中有三分之二的严重感染患者是在严重感染前停用生物制剂。相较继续使用生物制剂者，停用生物制剂的患者败血症风险增加2倍(OR:2.0,CI:1.3;3.0)。发生败血症的校正风险（相对危险度）随着年龄的增加而增加，在慢性肾病患者更为常见。严重感染时使用生物制剂的患者发生败血症的风险显著较低，而物理功能更好。严重感染后死亡的危险因素为年龄较大、使用大剂量糖皮质激素和心衰。使用生物制剂和物理功能较好是死亡率较低的预测因素。在敏感性分析后结果不变。于是他们得出结论：生物制剂能够干扰严重感染转向败血症的生物途径。生物制剂停用对败血症的风险应纳入对治疗方案的考虑。需要进一步的研究分别对不同生物制剂及细菌病毒等病原体进行验证。4.TNFi和DMARD治疗银屑病关节炎能够改善患者工作能力【21】银屑病关节炎的工作残疾发生率很高，失业率达20-50%，工作效率下降者达16-39%。随机试验已经确定了生物制剂对银屑病关节炎工作效率下降有效。研究人员共纳入全英国23个医院的400位符合CASPAR银屑病关节炎诊断标准的患者。在基线开始TNFi或DMARD治疗前收集患者的一般情况、社会经济状况、工作和临床数据。在2、4、12和24周进行随访作为常规项目。使用劳动力和活动问卷（WPAI-SHP）评估工作残疾，使用DAPSA复合量表检测疾病活动度。使用意向性治疗进行分析。使用Mann-WhitneyU检验评估组内和组间的差异，使用多次重复抽样计算差异的非参数性95%可信区间。结果显示：共纳入有工作的236位患者，各年龄段均有。失业的患者年龄较大59岁(四分位间距IQR47.7-67.8)vs49岁(IQR41.7-58.0)，物理功能也较差(HAQ)1.4(IQR0.75-1.94)vs1.0(IQR0.50-0.86)，但其他的一般情况和临床测量值没有显著差异。开始进行TNFi治疗的患者病程较长11年(IQR3.5-18.5)vs5年(IQR2-11)，疼痛关节数较多40%(IQR20-60)vs10%(IQR0-30)(p0.001)，肿胀关节数也较多45%(IQR26.2-67-8)vs10%(IQR0-30.0)(p0.001)。2周时不同组间劳动力下降方面出现显著差异，并持续到24周。任意治疗组的就业水平没有显著差异。24周时间DAPSA的改善情况为：TNFi组53(IQR38.3-68.4)vs14(6.9-37.4)，使用既定的切点判定为应答良好；而DMARD组为39(IQR27.9-58.4)vs30(IQR18.4-38.5)，判定为应答不佳。两组比较(p0.001)。研究人员得出结论：使用DMARD和TNFi治疗后劳动能力下降、劳动力丧失和疾病活动度等都获得了显著的临床改善。开始TNFi治疗的患者在劳动力丧失和疾病活动度方面的改善更大。该研究结果提示劳动力残疾是可逆的。5.早期RA患者滑膜中TNF-alpha诱导基因较高表达与疾病活动度相关，能够预测对一线治疗方案无应答【22】基因表达研究显示IL-6相关T细胞活化和TNF-alpha依赖的细胞增殖是RA滑膜治疗的主要靶点。英国学者对早期RA滑膜活检标本(GSE45867)和TNFα刺激的滑膜成纤维细胞(GSE15615)进行全面转录子研究（HGU133Plus2.0）。对这些未治疗的早期RA标本做了免疫染色(GADD45B,PDE4D)，随后进行数字量化。这些标本分别来自针刺关节镜（n=46）或超声引导活检（n=35）。结果显示：一开始未治疗的20位早期RA患者，1431转录子表现为至少中度相关(r>0.4)，其中77个与DAS28-CRP较好有相关性(r>0.6)。T细胞相关基因的相关性大都在0.4-0.6范围，而77个转录子中的38个相关性大于0.6。对46位独立滑膜活检标本的免疫染色试验证实DAS28-CRP>5.1者PDE4D(中位分数3.23vs.0.57,p=0.04)和GADD45B(中位0.60vs.0.31,p=0.09)染色较高。滑膜较高表达TNFα诱导基因预测了MTX耐药RA患者使用TNFi无应答。在微列阵数据中，MTX治疗6个月未达到SDAI缓解者（所有患者均有DAS）较多出现38个TNFα依赖探针中表达6个(GADD45B(x2),PDE4D,ADAMTS1,WWP2,MPPED1)。在一个独立的患者组中，46位接受一线治疗的早期RA患者中的14位EULAR无应答者（3个月）基线的滑膜活检标本经GADD45B(中位评分2.39vs.0.29,p=0.002)和PDE4D(中位评分5.47vs.0.48,p=0.002)免疫染色产生较高的信号，而16位接受MTX作为一线治疗药物的患者中有8位治疗无应答，他们基线的滑膜活检标本经GADD45B和PDE4D免疫染色也产生较高的信号(GADD45B:2.87vs.0.25,p=0.01;PDE4D:7.74vs.0.48,p=0.07)。同样的，35位使用MTX治疗中的15位治疗无效者基线超声引导活检GADD45B免疫染色显著增高(中位0.76vs.0.22,p=0.03);而这些标本PDE4D染色没有显著差异。基线疾病活动度不能预测治疗应答。研究人员得出结论：早期RA滑膜炎的TNF-alpha诱导转录较高表达导致疾病活动，能够预测对一线治疗较差表达。这些结果对临床试验中患者的分级很重要，为临床实践中进行个体化药物治疗方案开启了前景。6.RA的滑膜表现用于治疗应答预测？【23】RA是一种在临床和生物学表现都存在差异的自身免疫病。目前，关于RA分子驱动和治疗结局的关系了解还很少。需要进一步研究以发展药物的靶向性治疗。对RA患者的滑膜标本联合使用基因表达、组织学及细胞分析，根据RA滑膜特定的基因表达情况和组织学特征界定不同的病理类型。一种髓样生理为主的滑膜亚组对TNFi的治疗反应较强。而且，使用滑膜中的分化基因表达来命名候选的全身性生物标志物，治疗前的血清生物标志物评估提示各RA患者人群对TNFi的疗效优于IL6R。需要注意的是，低炎性滑膜亚组患者对治疗的临床应答较差。这些数据突出了RA疾病的个体性，另外也为进一步发现及验证预测靶向治疗疗效的系统性生物标志物开辟了道路。7.吸烟AS患者使用TNFi治疗不容易获得持续缓解【24】持续临床缓解是长期治疗的一个重要参照。确认预测这一终点的因素有助选择TNFi治疗的患者并监测应答。研究人员选取AS随访研究队列，来自北阿尔贝塔参加社区和学术机构的患者每6个月评估临床和实验室结果，在基线和2年时评估放射学，在基线和TNFi治疗后3-6个月评估MRI，随后每年1次MRI的炎症使用“SPARCC骶髂关节和脊柱评估法”进行评估，而结构改变独立使用SSS评分进行脂肪化生、侵蚀、回填、强直以及FASSS评分评估脊柱的脂肪化生。持续临床缓解定义为连续2次的6个月随访中ASDAS<1.3< span="">。使用单变量和多变量logistic回归分析患者的一般状况、吸烟、B27、NSAID应用和基线CRP、ASDAS、mSASSS、SPARCC评分、SSS和FASSS评分。也评估早期获得的治疗后CRP<6mg/L，ASADAS<1.3< span="">和SPARCC评分<2< span="">作为将来缓解的预测因素。结果显示：共评估了323位应用TNFi治疗的患者，平均年龄41.1岁，其中242位为男性，占75%，平均症状病程为18.1年（标准差11.7年），平均随访时间40.3（27.4）月，其中165位有MRI评估。70位（21.7%）患者在平均随访30.4（23.6）月后获得ASDAS缓解。在单变量分析中，获得ASDAS缓解者较年轻(p<0.0001)< span="">，病程较短(p=0.019)，mSASSS较低(p=0.021),基线ASDAS较低(p=0.006),非现在吸烟者(p=0.009),脊柱脂肪化生的证据最少(FASSS<5)(p=0.043)，而治疗后评分提示MRI炎症缓解(SPARCC脊柱<3< span="">且SIJ<2)(p=0.033),和CRP正常(p=0.002)。在多变量分析中，年龄、吸烟情况、基线ASDAS和CRP正常是最强的临床预测因素，而包含MRI参数的都没有显著差异。研究者得出结论：吸烟是TNFi治疗AS难以获得持续缓解的主要因素。治疗早期获得正常CRP的患者更可能出现持续缓解。8.依那西普联合传统DMARD治疗银屑病关节炎不增加获益【25】生物制剂TNFi经常与传统DMARD联合，最常和甲氨蝶呤合用用来治疗银屑病关节炎。目前还没有随机对照研究显示TNFi联合传统DMARD比TNFi单药治疗在银屑病关节炎治疗方面更疗效更好。为此，德国学者进行一项活动性银屑病关节炎患者的前瞻性、无对照、非干预性、多中心、观察性研究，以评估依那西普在临床应用中的安全性和疗效。纳入年龄≥18岁使用开放标签的依那西普的患者。标准化临床结局在基线和52周的6次随访中进行。在这个亚组分析，依那西普治疗基础上联合使用传统DMARD对所有患者以及只有外周关节病变患者的疗效进行了评估。治疗目标中的改良最低疾病活动度(mMDA)应达到以下六条中的至少5条：关节肿痛数0-1个、体表面积≤3%、患者疼痛视觉量表（VAS）≤15,患者疾病活动度VAS≤20,以及SF-12身体功能>45。结果发现：在这个大型银屑病关节炎前瞻性观察性研究中，患者使用依那西普基础上联合使用传统DMARD没有发现额外的临床获益。这点在只有外周关节表现组也得到了证实。大量患者达到了改良最小疾病活动度，与是否额外加用传统DMARD无关。参考文献【1】G.Riemekasten.HOWTOTREATRAYNAUD'SPHENOMENON&SYSTEMICSCLEROSIS?AnnRheumDis2015;74(Suppl2):4【2】M.Nurmohamed.EULARRECOMMENDATIONUPDATEONCARDIOVASCULARDISEASEINRA.AnnRheumDis2015;74(Suppl2):9【3】M.Dougados.EULARPOINTSTOCONSIDERFORREPORTING,DETECTINGANDSCREENINGRISKFACTORSOFSELECTEDCOMORBIDITIESINCHRONICINFLAMMATORYRHEUMATICDISEASESINCLINICALPRACTICE.AnnRheumDis2015;74(Suppl2):9【4】L.Gossec.EULARRECOMMENDATIONUPDATEONTHEMANAGEMENTOFPSORIATICARTHRITIS.AnnRheumDis2015;74(Suppl2):9【5】Muller-Quernheim.SARCOIDOSIS:ASYSTEMICDISEASEOFUNKNOWNORIGIN.J.AnnRheumDis2015;74(Suppl2):17【6】X.Puéchal.RELAPSINGPOLYCHONDRITIS.HOWTOTREAT/MANAGE.AnnRheumDis2015;74(Suppl2):17【7】J.VazquezMellado.HOWTOTREATSEVEREGOUTINCLINICALPRACTICE.AnnRheumDis2015;74(Suppl2):19【8】C.Peterfy.ADDEDVALUEOFIMAGINGINRA.AnnRheumDis2015;74(Suppl2):26【9】M.DeVisser.MYOSITIS:INSEARCHOFTHERIGHTTREATMENT.AnnRheumDis2015;74(Suppl2):27【22】A.DeGroof.HIGHEREXPRESSIONOFTNFALPHA-（本文摘要发表于《风湿病与关节炎》2015,10期）